Група цих захворювань об'єднує патологічні іммунопроліфератівние процеси, які виходять з клітин імунної системи. Патологія включає широкий спектр станів від доброякісних інфекцій (інфекційний мононуклеоз) до порушень злоякісного характеру. Серед іммунопроліфератівние станів можна виділити ситуації з вираженим клітинним поліморфізмом або переважанням однотипних клітинних форм.

7.1. ЛІМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (хвороба Ходжкіна)

Характеризується ураженням лімфоїдної тканини. Клінічно проявляється загальною слабкістю, субфебрилитетом, пітливістю, шкірним сверблячкою, Втратою маси тіла. Іноді першим симптомом є збільшення лімфатичних вузлів (нижньощелепних, пахвових, середостіння, пахових). Пізніше гіпертрофується печінка і селезінка. Як правило, подальший перебіг захворювання обтяжується інфекційними ускладненнями. У хворих, які не отримали лікування, тривалість захворювання складає 1-2 роки з наступним летальним результатом, хоча іноді можливі тривалі спонтанні ремісії.

Відзначено 2 вікові піки ЛГМ: ранній дорослий і старше 50 років. серед віруснихпоразок перше місце займають herpes simplexз хронічним або генералізованим плином, часто захворювання ускладнюється туберкульозом, бруцельоз, грибковими інфекціями. серед протозойнихслід зазначити Pn. carinii,токсоплазмоз. У термінальних стадіях - інфекції, викликані стафілококами, кишковою паличкою, псевдомонадами.

Діагностика включає в першу чергу біопсію і гістологічне дослідження периферичних лімфатичних вузлів.

Таблиця 5.Морфологічна характеристика хвороби Ходжкіна (Л. Йегер,

Крім цього, у хворих знижується вираженість клітинного імунітету - шкірні проби, наприклад, на дінітрохлорбензол бувають негативними коррелятивно зі стадією захворювання.

Пр одукція АТ, крім термінальної стадії, як правило, не страждає. Однак зникає якісна і кількісна різниця між первинним і повторним імунною відповіддю (ефективність другого різко падає). Іноді в термінальній стадії дещо зростає концентрація γ-глобулінів в крові. У той же час рівень IgM завжди знижений, навіть на початку заболеванія.Резко гальмується функціональна активність лімфоцитів, що оцінюється РТБЛ. В основному пригнічується відповідь на Т-мітогени (Кон-А і ФГА), реакція на В-мітоген (лаконоса) більш збережена.

У периферичної крові, як правило, виявляється помірна лімфопенія, в термінальній стадії вона істотно збільшена. Падає також вміст лімфоцитів в лімфатичних вузлах (цей критерій діагностично значущий).

Значно зменшується число Е-РОК CD3-лімфоцитів. Рівень В-клітин може бути нормальним, але згодом він знижується.

Зростає вміст недиференційованих нульових лімфоцитів.

Активність К-клітин блокується, особливо при прогресуванні захворювання.

У 30-60% випадків виявляються антилімфоцитарними АТ.

Утворюються неспецифічні інгібітори, наприклад, β-ліпопротеі-ди, до них більш чутливі CD3 (Т)-клітини хворих ЛГМ, ніж здорових осіб.

Зростає активність супресорних клітин.

Порушується хемотаксис фагоцитарних клітин, знижується їх метаболічна активність.

У 50-80% випадків збільшується концентрація ЦВК, але чіткої їх кореляції з захворюванням немає.

виділено чотиристадії хвороби Ходжкіна. першахарактеризується ураженням одного лімфовузла. друга- ураженням двох і більше груп лімфовузлів, розташованих по одну сторону діафрагми. третя- ураженням двох груп лімфовузлів по обидві сторони діафрагми, можливо, і селезінки. четверта- дифузним або дисемінований залученням одного або більше екстранодальних органів або печінки з наявністю або відсутністю ураження лімфовузлів.

Етіологія захворювання - вірусна (вибіркове ураження CD3 (Т) клітин), пухлинна, можливо, існує генетична схильність.

Лікування включає променеву і хіміотерапію, екстирпацію уражених вузлів.

7.2. НЕХОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ

Лімфоми утворюються при імунодефіцитних станах (атаксії-телеангіектазії, синдром Віскотта-Олдріча); при прийомі супресорних коштів у реципієнтів з трансплантованими органами і відповідним лікуванням ймовірність формування лімфом зростає в 200 разів; при супутніх захворюваннях: ВКВ, дерматомиозите, хвороби Шегрена. Не виключена і вірусна етіологія індукції захворювання.

Неходжкінських лімфом складають близько 2% всіх випадків злоякісних пухлин людини з частотою 2,6-5,8 на 100000 населення.

Клініка лімфом різна. На першому місці стоїть ураження лімфоїдних тканин, можливі екстранодулярний пухлини в кістковому мозку, шлунково-кишковому тракті, печінці. Захворювання може мати злоякісний характер з тривалістю життя в кілька місяців, однак зустрічаються випадки виживання без лікування до 10 років.

Зазвичай для лікування використовують променеву і хіміотерапію. В останні роки розробляються імунотерапевтичні підходи:

Неспецифічна стимуляція, наприклад, вакциною БЦЖ або бактеріальними Аг;

левамізол;

Антилімфоцитарними гетерологічние сироватка.

Клінічні форми неходжкінських лімфом

Хронічний лімфолейкоз частіше вражає пацієнтів у віці 40-70 років. Це найбільш частий варіант лейкемических форм (25%). Співвідношення захворюваності у чоловіків і жінок становить 2-3: 1. Доведено його зв'язок з імунними дефіцитами. У більшості пацієнтів є спленомегалія, збільшення (генералізований) лімфовузлів. З екстранодулярний локалізацій слід зазначити шкіру (еритродермії, інфільтрації), печінку, шлунково-кишковий тракт і урогенітальний тракт. Зміст лейкоцитів становить від 20000 до 100000 / мкл.

Таблиця 6.Класифікація неходжкінських лімфом (по Lukes і Collins)

У хворих зазвичай пригнічений клітинний імунітет:

Знижено відповідь (CD3-лімфоцитів) на ФГА, але збережений на РWМ;

Шкірні реакції на дінітрохлорбензол і ін. Знижені;

Пригнічена здатність до антитілоутворення;

Знижено рівень імуноглобулінів, особливо зменшений рівень IgM;

Загальмовані CD4-лімфоцити;

Пригнічені реакції фагоцитозу.

Імунні розлади викликають інфекційні ускладнення, обумовлені в першу чергу Мустафа і пневмококами, рідше вірусних та грибкових агентами (вітряна віспа, герпес). Найчастіше спостерігаються пневмонії. Друге місце займають бактеріальні інфекції шкіри.

Т-клітинний лейкоз - досить рідкісна форма хронічного лімфолейкозу (5-7% випадків).

У хворих пригнічений проліферативний відповідь лімфоцитів на ФГА в середньому на 30%, на мітоген лаконоса - на 25%.

При Т-клітинному лейкозі часто виявляють значну полиморфную картину з поступовими переходами лейкозних клітин в форму малих клітин Сезарі. Клінічна картина захворювання проявляється пухлиннимпроцесом в селезінці при значно меншій інфільтрації в шкірі і нейтропенією. Прогноз щодо благополучний.

Пролімфоцітарний лейкоз також є особливою формою хронічного лімфолейкозу. Хвороба зазвичай вражає осіб похилого віку. При вираженій гепатоспленомегалии лімфатичні вузли зазвичай не збільшені. Рівень лейкоцитів підвищено. Клітини переважно лімфоїдного типу, з великим у формі бульбашки ядерцем, щодо грубої мережею хроматину і широким обідком цитоплазми. У більш ніж 90% випадків проліферуючі клітини ідентифікуються як CD19 (B) -, значно рідше як CD3 (T) - клітини.

Синдром Сезарі - поєднання свербежу з ексфоліативної еритродермією: процесом інфільтрації шкіри лімфоїдними клітинами і лейкемізацією периферичної крові аналогічними клітинами. До 90% клітин білої крові можуть становити клітини Сезарі. Їх розмір 14-20 мкм, вони мають великий часточковим ядром.

волосатоклітинний лейкоз представляє пухлинний процес в лімфатичної системи. Клінічні симптоми проявляються поступово, ознаками спленомегалії; в лімфатичних вузлах, навпаки, відзначається зниження клітинної маси. У селезінці відбувається виражена інфільтрація червоної пульпи, можлива цитопения. Перебіг захворювання хронічне, з тривалістю від декількох місяців до 6-8 років. характерними ознаками захворювання є особливий вид клітин з численними виростами цитоплазми різної довжини, які визначаються в периферичної крові та кістковому мозку. Це атипові CD19 (В)-клітини.

Гострий лімфолейкоз - захворювання переважно дитячого віку. У дорослих ОЛЛ розвивається зазвичай після ХЛЛ (владний криз). Близько 80% всіх випадків гострого лейкозу у дітей мають лімфоцитарну природу. Відомі кілька варіантів ГЛЛ:

Т-клітинний, який розвивається в основному у хлопчиків. Клінічними проявами є: гепатоспленомегалія, пухлина середостіння. Значно виражений лейкоцитоз;

В-клітинний, зустрічається дуже рідко (3-5%). На мембранах лімфоцитів виявляються глобуліни, рецептори до Fc- фрагменту IgG і С3-компоненту комплементу;

Ні Т-, ні В-тип - найбільш часто зустрічається форма з успішним результатом.

Високий ступінь інфікованості при ОЛЛ пов'язана з дефіцитом рівня гранулоцитів (концентрація IgG може бути нормальною), зменшенням кількості циркулюючих СD3-клітин, зниженням їх функціональної активності. Виявлено сироватковий фактор, гнітючий відповідь лімфоцитів на ФГА.

імунобластні лимфоаденопатия (Типу В, ангіобластная лимфоаденопатия з гіперглобулінемією, лімфогранулематоз). Морфологічна картина захворювання схожа з лімфогранулематозом. Характерні такі ознаки: імунобластні проліферація з -плазмоцитоїдні імунобластами і плазматичними клітинами: проліферація в малих розгалужених судинах, перш за все посткапілярних венулах, з ШИК-позитивними клітинами, відкладенням аморфної, ацидофільної субстанції в інтерстиціальної тканини. Захворювання розвивається зазвичай в зрілому віці і характеризується генералізованим збільшенням лімфатичних вузлів (100% випадків), нерідко з гепато- і спленомегалією (60%), підвищенням температури тіла (70%), пітливістю, втратою маси тіла (45%), шкірним сверблячкою ( 65%), макулопапульозний ураженнями шкіри (40%). Еозинофілію периферичної крові реєструють в 20%. Зазвичай вміст CD3-клітин зменшено, а CD19-лімфоцитів збільшено. Часто спостерігається утворення аутоантитіл проти еритроцитів, лімфоцитів, Аг гладкої мускулатури, резус-фактора. Середня тривалість життя від моменту діагностування складає 15 міс, але можуть бути спонтанні ремісії.

Терапія полягає в основному в призначенні кортикостероїдів, рідше - цитостатиків.

Крупнофоллікулярная лімфобластома (Хвороба Брілла-Сіммерса). Щодо рідкісне захворювання, що становить 5-10% від усіх випадків злоякісних лімфом, що вражає осіб різного віку. Головним клінічним симптомом є генералізоване або локальне збільшення лімфатичних вузлів з поступовим розвитком патологічного процесу. У 20-60% хворих реєструється збільшення селезінки, часто уражається слизова оболонка желу-

дочно-кишкового, рідше - генітального трактів і органів дихання. Летальний результат зазвичай настає через кілька років.

гістіоцитарна лімфома (Ретикулосаркома). Клінічна картина даного захворювання може розвиватися при хронічному лімфолейкозі, хвороби Вальденстрема, при інших фолікулярних лімфомах. Проліферація має В-клітинну природу, зберігаючи вид «гістіоцитарної» процесу. Іноді виявляються клітини плазматичного ряду. Вкрай рідко проліферуючі клітини мають Т-маркер.

лімфоматоідний гранулематоз характеризується поліморфною інфільтрацією різних органів. У хворих реєструється ураження легень, шкіри, нирок, центральної нервової системи і печінки. Етіологія захворювання не з'ясована, прогноз несприятливий, летальний результат становить 65-90%. При переході даного процесу в лімфому рекомендується активне використання цитостатиків. Приблизно в половині випадків можлива ремісія.

Периферична Т-клітинна лімфома характеризується генералізованої лімфоаденопатія, втратою маси тіла і часто зустрічається патологічним процесом в легенях. Середня тривалість захворювання складає 9 міс.

гістіоцитоз Х об'єднує рідкісну групу захворювання: хвороба леттер-Сиве і еозинофільну гранульому. різні клінічні прояви характеризуються загальними ознаками - освіту гранульоми з гистиоцитарной інфільтрацією і проліферацією. Вважають, що дане захворювання має в своїй основі комбінований імунодефіцит і РТПХ.

7.3. Лімфопроліферативних захворювань, ЗУМОВЛЕНІ вірусу Епстайна-БАРР

Цей вірус набув значного поширення. У 90% новонароджених в крові виявляються АТ (материнські) проти ЕБ. До 5 років діти набувають власний імунітет проти вірусу. Взагалі ж вірусом ЕБ інфіковано 70-90% всього населення, в більшості випадків - це латентне вірусоносійство, а реактивація вірусу стримується нормально працюючої імунною системою, І інфекція тече субклинически, характеризуючись лише позитивними серологічними реакціями. При виникненні дефектів імунної системи розвивається інфекція, оскільки її вірусний контроль порушений.

Найчастіше інфікування відбувається в віці 4-20 років, передача вірусу здійснюється повітряно-крапельним і побутовим шляхом через

рук і, предмети побуту. Припускають трансмісивну передачу (москіти), передачу з кров'ю, статевий і трансплацентарний шлях.

Вірус є По-лімфотропним і інфікує довгоживучі CD19-клітини пам'яті IgD - субтипу, трансформує зрілі і незрілі CD19-лімфоцити. Однак доведено інфікування їм епітеліальних клітин носо-і ротоглотки, канальців слинних залоз і тимуса, моноцитів і макрофагів, нейтрофілів, фолікулярних дендритних клітин, Т-лімфоцитів і НК. Вірус ЕБ викликає різні іммунопроліфератівние захворювання.

Лімфома Беркітта - локальна пухлина лімфоїдної тканини з тенденцією до швидкого зростання. Переважно уражається верхня щелепа в області молярів і премолярів. Інші локалізації - черевна порожнина, Заочеревинний відділ, яєчники, печінка, хребет, череп. В основному хворіють діти у віці 4-7 (3-12 років), хлопчики в 3 рази частіше, ніж дівчатка. Лімфома поширена в певних районах Африки, в країнах з відсутністю тропічного клімату зустрічається рідко.

Лікування включає хірургічне видалення пухлини, можна використовувати променеву і хіміотерапію. При ознаках ураження ЦНС препарати необхідно вводити в спинномозковий канал.

Рецидиви спостерігаються в двох формах. Ранні - в перші 3 міс, пов'язані з первинною локалізацією, як правило, не знімається. При пізніх рецидивах виявляються нові локалізації, більш сприятливі до терапії. Прогноз лікування залежить від розмірів пухлини. Доведено прямий зв'язок вірусу ЕБ з виникненням раку молочної залози, легень і шлунка, карциноми тимуса і шкірної Т-клітинної лімфоми, хвороби Ходжкіна і неходжкінських лімфом, недиференційованого раку носоглоточного типу.

інфекційний мононуклеоз - гостре доброякісне пролиферативное захворювання лімфатичної системи. Уражаються в основному особи молодого віку. Класична форма починається з гострої фази, що наступає після 20-50-денного інкубаційного періоду. Основні симптоми: підвищення температури тіла, збільшення лімфатичних вузлів (переважно шийних), фарингіт, ангіна. Лімфаденіт може бути генерализован. У крові збільшується вміст лейкоцитів до 15000-20000. Більше 60% з них - мононуклеари (лімфо- і моноцити), знижується вміст сегментоядерних лейкоцитів. Діагностично значущим є визначення в крові вірусу Епстайна-Барр. У гострій фазі знижується вираженість

шкірної реакції на туберкулін, РБТЛ ФГА.

Незважаючи на те, що інфекційний мононуклеоз є вірусним захворюванням, Він одночасно має ознаки лімфопроліферативного процесу. Зв'язки з хронічними або гострими лейкозами або лімфогранулематоз не виявлені. Після цього захворювання щеплення протипоказані.

7.4. САРКОЇДОЗ

Захворювання з невідомою етіологією, становить 20-100 випадків на 100000 населення.

Захворювання протікає часто безсимптомно. Можливі загальні клінічні ознаки у вигляді слабкості, втрати маси тіла, субфебрильної температури. В першу чергу відзначаються локальні симптоми, які стосуються ураженого органу (легені і лімфовузли грудної порожнини - в 90% випадків, печінку - в 60, очі - в 40, серце - в 20).

Діагноз саркоїдозу іноді ставлять випадково при оцінці стану шкіри або периферичних лімфовузлів, що втягуються в патологічний процес. Часом виражений на рентгенівському знімку процес, як правило, не відповідає відносно слабким скаргами хворого.

Головним діагностичним прийомом є визначення локалізації гранульоми, частіше із залученням до процесу регіонарних лімфатичних вузлів.

У хворих спостерігається масивна реакція на БЦЖ (61%), високі концентрації γ-глобуліну (47%), лужної фосфатази (35%), лейкопенія (31%), анемія (31%), еозинофілія (25%), гіперкальціємія (17 %), гіперкальціурія (30%).

Одночасно зазначається:

Зниження здатності CD3 (Т) клітин до імунної реагування;

Нормальна функція CD19 (В) клітин;

Лімфопенія за рахунок CD3 (Т) клітин;

Кількість моноцитів підвищений;

Стан сенсибілізації у хворих укорочено;

Знижено цитотоксичность CD3 (Т) клітин;

Збільшено кількість CD8 (Т) -лімфоцитів;

Підвищена кількість АТ (до мікобактерій, до вірусів кору, герпесу, краснухи, парагрипу);

Концентрація IgG, IgA, IgM підвищена.

Лікування включає кортикостероїди, іноді застосовують комбіновану імуносупресивну терапію (азатіоприн, хлорбутин, метотрексат).

Ефективність лікування призводить до 35-40% випадків до повної ремісії, у 15-20% хворих зберігаються функціональні порушення. Летальність становить 4-10% (це розлади дихання, серцево-судинна, ниркова недостатність, наслідки вторинної інфекції).

7.5. ЗАХВОРЮВАННЯ, ЗУМОВЛЕНІ проліфераціюплазматичних КЛІТИН

Загальним критерієм захворювання є продукція М-протеїну (моноклональних білок). В основі патології лежить проліферація плазматичних клітин в результаті реактивного процесу при хронічних інфекціях і пухлинах або лейкемізації.

Доброякісні моноклональні гаммапатіі. В основі лежать хронічні інфекції (холецистит, туберкульоз, сифіліс, гепатит, остеомієліт, пієлонефрит, малярія та ін.) Або процеси, пов'язані з пухлинами в товстій кишці, ротовій порожнині, передміхуровій залозі. М-протеїн може бути виявлений при хворобах лімфоретікулярной системи (лімфогранулематоз, лімфосаркома), що кілька розмиває поняття доброякісності. Іноді обидві патології супроводжуються індукцією аутоімунних реакцій та ін.

Як правило, в лікуванні немає необхідності, бажаний тривалий лікарський контроль, особливо при зниженні концентрації імунних глобулінів. У частини хворих в наступний період (іноді через 10 років) розвивається картина плазмоцитоми, що пояснюється або переходом від реактивної проліферації до автономної пухлини, або прихованою формою пухлини.

плазмоцитома (Множинна мієлома). В основі захворювання лежить утворення великої кількості однорідних по структурі моноклональних імуноглобулінів. Вражає частіше за чоловіків. Зазвичай реєструється в осіб старше 25 років, пік припадає на вік після 60 років. Хворіють зазвичай 1-3 людини на 100000 населення.

Клінічна картина характеризується тим, що після латентного періоду, іноді більше 10 років, виявляється протеїнурія, збільшена ШОЕ. Симптоми визначаються двома факторами: процесом безпосереднього заселення тканини швидко зростаючими плазматичними клітинами і властивостями вироблюваних ними речовин білкової

природи. Відбувається заміщення клітинного складу в кістковому мозку, що викликає анемію (нормохромного). У периферичної крові виявляються плазматичні клітини (Плазмоклітинні лейкоз).

Трапляються прояви остеопорозу - гіперкальціємія - патологічні переломи кісток. У 40-90% випадків виявляються внекостного осередки в органах, багатих лімфоїдної тканиною, - в респіраторному і кишковому трактах, печінці, нирках, надниркових залозах, селезінці, підшлунковій залозі. У деяких випадках захворювання приймає генералізований характер, іноді в лейкозної формі.

При плазмоцитомі, як правило, синтезується єдиний тип глобуліну з ідентичною первинної, вторинної, третинної структурами білка (М-протеїн). Поряд з ним в сироватці містяться нормальні ІГГ в зниженому або стандартному кількості. Однак сумарна концентрація загального білка за рахунок М-протеїну істотно збільшена до 100 г / л. У сечі визначаються так звані білки Бенс-Джонса (парапротеїну, що складається з L-ланцюгів), що трапляється в результаті надмірного збільшення їх продукції. Протеїнурія білків Бенс-Джонса може бути і при інших клінічних формах лімфопроліферативних процесів.

Парапротеїни (М-білки) можуть порушити функцію нирок, відкладаючись в просвіті ниркових канальців і викликаючи ниркову недостатність. В 8-10% парапротеїну відкладається в тканинах, що клінічно проявляється амілоїдозом.

При плазмоцитомі відзначається зниження рівня CD19 (В) клітин за рахунок збільшення кількості плазматичних клітин. При прогресуванні захворювання клітинний імунітет може бути збережений або знижений. Освіта АТ порушується, і це супроводжується бактеріальними інфекціями (пневмонії, пієлонефрити, абсцеси, сепсис). У той же час туберкульоз, грибкова та вірусні інфекції протікають нормально, тільки вітряна віспа і простий герпес можуть приймати злоякісні форми.

Досить часто дана патологія супроводжується формуванням інших злоякісних новоутворень, особливо в шлунково-кишковому тракті, включаючи жовчні шляхи, а також в грудній області (15-19% випадків). Крім цього, М-протеїни виявляються при первинних імунодефіцитах (атаксії-телеангіектазії, синдром Віскотта-Олдріча), а також при тимомі.

Лікування. На першому місці стоїть променева терапія. Способи лікування варіабельні, залежать від ступеня зрілості клітин, індиві-

дуа л ьной чутливості. Корисна хіміотерапія. використовують цитостатики (Сарколізін, мельфалан, циклофосфан),а також преднізолон.Ремісії наступають в 60-70% випадків, можуть тривати десятки років. Правильне використання медикаментів збільшує життя хворого з 17 до 31-50 міс. Цілком реальна небезпека лейкозу. Позитивною ознакою лікування є зниження рівня М-білків.

макроглобулінемія існує в двох формах: макроглобулінемія внаслідок певних інфекцій (Тріпаносоміаза), яка проявляється у збільшенні продукції макроглобуліном в результаті інтенсифікації роботи цих білків під впливом поликлональной активації, і у вигляді ідіопатичною форми, яка характеризується продукцією однорідного за структурою макроглобуліна (моноклональна макроглобулінемія).

Останню форму можна віднести до IgM-плазмоцитомі, але з утворенням переважно незрілих IgM.

Хвороба вражає в основному чоловіків 60-70 років. симптоми: головний біль, Анемія (80%) через порушення еритропоезу, гемолізу, аутогемагглютінаціі. Іноді в крові виявляються атипові плазматичні клітини. Кількість тромбоцитів нормально або знижене. У 60% хворих реєструється геморагічний діатез, схильність до кровотеч, синців на слизовій оболонці, шкірі. У половині випадків відзначається збільшення периферичних лімфатичних вузлів, селезінки, печінки. Зміст лімфоцитів в крові різко збільшено.

Етіологія захворювання не з'ясована. Тече відносно доброякісно, \u200b\u200bв основі лежить перемикання синтезу IgG на IgM при відсутності зворотного зв'язку.

Для діагностики використовують реакцію, засновану на нездатності макроглобуліна розчинятися в дистильованої воді. Для цього краплю сироватки хворого вносять в пробірку з дистильованою водою, в результаті утворюється каламутний преципитат. Реакція позитивна в 50-90% випадків, але може спостерігатися і при системний червоний вовчак, хронічних інфекціях (туберкульозі, малярії).

Лікування в ряді випадків симптоматичне, спрямоване проти проліферації плазматичних клітин (переливання крові, плазмаферез [при синдромі гіпервязкості крові], кортикостероїди). Тривалість ремісії вимірюється роками.

поліклональна гіпергамаглобулінемія (Хвороба Вальденстрема) характеризується гіпергаммаглобулінеміей в поєднанні з пурпурою. Часто хворіють молоді жінки 20-30 років. Серед клінічних проявів відзначають пурпуру, яка розвивається в результаті порушення кровообігу. Її спостерігають при тривалому вертикальному положенні тіла (уражаються ноги в області кісточок, гомілки, іноді стегна). Часто пурпурі передують відчуття опіку і свербіння. Найбільш відомим лабораторним методом є збільшення продукції IgG на БЦЖ. Лікування включає використання кортикостероїдів, плазмаферезу.

7.6. ЛІКУВАННЯ іммунопроліфератівние ЗАХВОРЮВАНЬ трансплантації кісткового мозку

Алогенна трансплантація кісткового мозку з успіхом використовується при лікуванні гострих лейкозів, апластичної анемії, важкої форми таласемії, пароксизмальної нічний гемоглобинурии, імунодефіцитів. У США щорічно робиться до 2000 алломіелотрансплантацій. Крім цього, розроблені методи підтримуючої терапії хворих, позбавлених імунного захисту і власного кровотворення, - зміст в асептичних палатах, застосування масивної терапії компонентами крові, наприклад, тромбоцитами, кондиціювання хворих, застосування хіміопрепаратів як протипухлинного і супрессорного факторів.

Методично на початку здійснюється супрессия власних імунних механізмів. Для цього використовується циклофосфамід по 120 мг / кг з подальшим гіперфракціонним тотальним опроміненням тіла по 2 Гр 2 рази в день, 3 дні. Іноді за 4 дні до трансплантації призначається комбінація міелосана 16 мг / кг з циклофосфамідом у зазначеній дозі.

Проводилось титрування Аг НLА традиційним методом і типування Аг еритроцитів пар «донор-реципієнт» для прогнозування приживлення алломіелотрансплантата.

Трансплантація аллогенного кісткового мозку супроводжується серйозними змінами імунних показників реципієнтів. З 2-3 тижнів у реципієнтів з'являються еритроцити донорського фенотипу. Пізніше цей хімерізм часто переходив в майже повне заміщення еритроцитів реципієнта на донорські. Є факти зміни групи крові з А (П) до 0 (I) протягом 7 років і В (Ш) на 0 (I). Необхідно відзначити, що індукція не властивих реципієнту ізогемагглю-

тінінов не досягає звичайної їх активності (1: 16-1: 64), а становить розведення 1: 2. Однак, незважаючи на жорстку цитостатичну та імуносупресивну терапію, реципієнт все ж зберігає здатність продукувати власні ізогемагглютінірующіх АТ.

Лімфоми шкіри - клінічно та морфологічно неоднорідна група хвороб, основою патологічного процесу при яких є первинно виникає в шкірі злоякісна проліферація лімфоцитів.

Встановлено гетерогенність злоякісних лімфом в залежності від виду пролиферирующего лимфоцита, його приналежності до певної популяції і субпопуляції.

Розподіл лімфоцитів в шкірі по фенотипу у хворих з лімфомами таке ж, як і у здорових: Т-лімфоцити локалізуються переважно в епідермісі і верхніх шарах дерми, а В-лімфоцити в середніх і глибоких шарах дерми. Відповідно Т-клітинні пухлини в основному займають верхні шари дерми, а В-лімфопроліферативні процеси виникають в глибоких шарах дерми і не носять епідермотропний характер. Кількість шкірних Т-клітинних лімфом (ТКЛ) істотно перевершує кількість В-клітинних лцмфом (ВКЛ); Т-лімфоми становлять 65% всіх варіантів злоякісних лімфом шкіри, В-лімфоми - 25% і не класифікуються лімфоми - 10%.

Найбільш часто ТКЛ реєструються у літніх людей, хоча відзначаються поодинокі випадки захворювання навіть у дітей. Чоловіки хворіють в 2 рази частіше, ніж жінки.

Етіологія і патогенез. Етіологія захворювання не з'ясована. В якості етіологічного фактора розвитку ТКЛ шкіри в даний час розглядаються ретровіруси, подібні лімфотропної вірусу людини I типу (НТVL-I), який викликає Т-клітинну лейкемію дорослих. Розвиток найбільш часто зустрічається форми ТКЛ - грибоподібної мікозу - пов'язують з ретровирусом С, який виявляється у хворих в шкірі, периферичної крові, клітинах Лангерганса. Антитіла до НТVL-I виявляються у багатьох хворих грибоподібним мікозом.

Можлива роль спадкових факторів. Наприклад, антигени гістосумісності В-5 і В-35 часто зустрічаються у хворих на лімфоми шкіри високого ступеня малігнізації, А-10 - лімфоми, що протікають менш агресивно, а В-8 - переважно у пацієнтів ерітродерміческой формою грибоподібної мікозу.

Тривало перебігають хронічні дерматози, такі як нейродерміт, атопічний дерматит, псоріаз та ін., Сприяють тривалої персистенції лімфоцитів в запальних інфільтратах, що на тлі впливу факторів промоції в умовах порушення імунного нагляду може сприяти появі клона злоякісних лімфоцитів і, таким чином розвитку злоякісного пролиферативного процесу .

Певне значення в генезі лімфом грають іонізуючарадіація, УФ-випромінювання, різні хімічні сполуки, що мають канцерогенні властивості, і деякі алергени. Перераховані фактори можуть привести до появи клону «генотравматіческіх» лімфоцитів за рахунок активації протоонкогенов або інактивації гена пухлинної супресії і, таким чином, ініціювати процес малігнізації лімфоцитів.

Імунопатологічні реакції у вільних ТКЛ здійснюються в шкірі лімфоцитами і клітинами мікрооточення: кератиноцитами і клітинами Лангерганса. Лімфоцитарні клітини мають здатність постійно реціркуліровать в шкіру. Основною функцією цих клітин є елімінація антигенного матеріалу. Рівень рециркуляції лімфоцитів при хронічній антигенної стимуляції посилюється в 10 разів і більше, що веде до посиленого притоку лімфоцитів в шкіру. З одного боку, цей процес корисний, так як лімфоцити беруть участь в реакціях імунного захисту, але з іншого - підвищується ризик появи мутантного клону лімфоцитів.

При ТКЛ шкіри відзначається переважна проліферація Т-хелперних лімфоцитів, які мають функціональні і мембранні характеристики, подібні здоровим Т-хелперно лімфоцитів.

Це дозволяє тривалий час виконувати властиві їм імунологічні функції. Крім того, мембрани цих лімфоцитів експресують лімфоцитарний антиген, асоційований з шкірою, що сприяє тривалому Аффинитет Т-хелперів до шкіри. Однак при збільшенні маси пухлинного клону функціональні властивості лімфоцитів губляться, зокрема лімфоцитарний функціональний антиген (LFА-1). Одночасно на клітинних мембранах лімфоцитів з'являється ядерний антиген проліферуючих клітин (Кi-67 - маркер злоякісності лімфоцитів), инактивируются гени пухлинної супресії (Р-53). Ці фактори свідчать про зниження протипухлинного нагляду, втрати аффинитета, призводять до експансії пухлинних клітин в глибокі шари дерми і часто у внутрішні органи. В даний час виявлено особлива роль в пухлинної трансформації і проліферації Т-лімфоцитів (клітин мікрооточення). клітин Лангерганса і кератиноцитів. Перші є важливим складовим елементом макрофагальної системи шкіри, яка в свою чергу входить в систему імунного нагляду. Основна функція цих клітин полягає в поданні антигенної інформації Т-лімфоцитам. Крім того, клітини Лангерганса здатні впливати на диференціювання і проліферацію Т-лімфоцитів, стимулювати генерацію цитотоксичних лімфоцитів. Ці функції клітини Лангерганса здійснюють за рахунок синтезу цитокінів, в першу чергу інтерлейкіну-6. При тривалій антигенної, можливо вірусної, стимуляції відбувається зменшення числа клітин Лангерганса і зниження їх функціональної повноцінності, що порушує імунний нагляд і, таким чином, призводить до виживання і експансії злоякісного клону Т-лімфоцитів. Відомо, що кератиноцити в значній мірі підсилюють активність клітин Лангерганса по «поданням» антигенів Т-лімфоцитів. Крім того, вони здатні синтезувати цитокіни, з яких найбільш функціонально значущими є інтерлейкін 1 (ІЛ-1). Встановлено, що ІЛ-1 ідентичний епідермального тімоціт-активуючого фактору (ЕТАФ) і здатний активувати Т-лімфоцити. Саме з підвищеною продукцією цього цитокіну у хворих ТКЛ пов'язують приплив лімфоцитів до вогнищ ураження з подальшим екзоцитозу в епідерміс аж до утворення в ньому мікроабсцесів Потро, а також проліферацію лімфоцитів в дермі. Стимульовані ІЛ-1 лімфоцити синтезують інший цитокін - ІЛ-2 (фактор Т-клітинного росту), який має ключове значення в патогенезі ТКЛ шкіри. Підвищену продукцію ІЛ-2 у хворих з ТКЛ пов'язують також з ураженням передбачуваним лімфотропним вірусом Т-хелперной субпопуляції лімфоцитів, що робить їх здатними до «безсмертному» зростання.

Таким чином, процес формування ТКЛ шкіри починається з активації лімфоцитів під впливом різних канцерогенних чинників і появи домінантного Т-клітинного клону. При його появі в шкірі здатність її здійснювати протипухлинний контроль в значній мірі варіює, визначаючи динаміку процесу у хворих ТКЛ - від плямисто-бляшечная вогнищ до розвитку великих пухлин і летального результату.

Класифікація. Найбільш поширеною в Європі є модифікована Кільський класифікація, яка враховує гістологічні і цитологічні параметри лімфом. Залежно від динаміки розвитку ТКЛ шкіри, ступеня диференціювання клітин пухлини і мікрооточення вони поділяються на пухлини низького (I), середньої (II) і високої (III) ступеня злоякісності.

Для діагностики ТКЛ шкіри необхідно оцінити тип висипань (плями, бляшки, пухлини), швидкість їх появи, дані гістологічних, цитологічних, рентгенологічних і томографічних досліджень, результати клінічних та біохімічних параметрів крові, стан лімфатичних вузлів. Дослідження кісткового мозку виправдані тільки у випадках знаходження пухлинних клітин в лімфатичних вузлах і / або в крові.

Клінічна картина. Для ТК-ПК характерний поліморфізм висипань у вигляді плям, бляшок, пухлин. Найбільш поширеною формою ТКЛ шкіри є грибоподібний мікоз, в перебігу якого виділяють три форми: класичну, ерітродерміческом і обезголовлений. Кожна з цих форм має різну ступінь злоякісності, наприклад; класична характеризується низькою або середнім ступенем злоякісності (ТКЛ III), а обезголовлена \u200b\u200b- високою (ТКЛ-III).

Класична форма грибоподібної мікозу за течією підрозділяється на три стадії: еритематозно-сквамозну, інфільтративно-бляшкової і пухлинну. Клінічно перша стадія нагадує екзему, себорейний дерматит, бляшкової парапсоріаз. Висипання можуть існувати роками і спонтанно зникати. Діагностичними критеріями першої стадії є наполеглива, що не проходить незважаючи на лікування свербіж, незвичайність висипань, нехарактерних для доброякісних дерматозів, вік хворих - зазвичай старше 50 років. У другій, інфільтративно-бляшкової стадії, вогнища ураження формуються на місці раніше існуючих плямистих висипань і мабуть здоровій шкірі. Бляшки різко окреслені, мають темно-червоний колір, з бурим відтінком. Їх консистенція нагадує «товстий картон». У цій стадії може бути лімфаденопатія. У третій, термінальній стадії розвитку хвороби, спостерігається поява безболісних пухлин щільно-еластичної консистенції жовто-червоного кольору. Вид таких пухлин часто нагадує капелюшки грибів. Пухлини можуть з'являтися повсюдно. Виникнення пухлин свідчить про початок метастазировании малігнізованих лімфоцитів в лімфатичні вузли і вісцеральні органи. Слід зазначити, що екстракутанние поразки є менш характерними для грибоподібної мікозу, та й для всієї групи ТКЛ шкіри в порівнянні з шкірними В-клітинними лімфомами. Вони варіюють від 15 до 100%, в середньому складаючи 72%. Найбільш часто вражаються лімфатичні вузли, селезінка, печінка і легені. Середня тривалість життя хворих з класичною формою грибоподібної мікозу від моменту постановки діагнозу становить 7,2-8 років.

Ерітродерміческая форма грибоподібної мікозу і її лейкемічний варіант (синдром Сезарі) характеризуються стрімким розвитком ерітродермні (1-2 міс), зазвичай без попередніх висипання, неприборканим сверблячкою, набряком, універсальної гіперемією, потужним крупнопластінчатим лущенням. Практично завжди супроводжуються долонно-підошовним гиперкератозом і дифузним порідіння волосся але всьому кожному покрову. Всі групи лімфатичних вузлів різко збільшені. Характерний різко виражений лейкоцитоз - більше 15 000-20 000 клітин в 1 мм, в лімфоцітограммах - не менше 10% клітин Сезарі. Ці клітини є малігнізованих Т-хелпери, ядра яких з складчастої церебріформной поверхнею, з глибокими інвагінації ядерної мембрани. Летальний результат спостерігається через 2-4 роки.

Обезголовлена \u200b\u200bформа грибоподібної мікозу починається раптовою появою пухлин, без попередніх висипань. Ця форма ТКЛК характеризується високим ступенем малігнізаніі і розцінюється як прояв лімфосаркомі. Летальний результат наступає протягом 1 року.

Гістологічно основними діагностичними критеріями грибоподібної мікозу на ранніх стадіях є акантоз з широкими відростками, гіперплазія і ущільнення базальних кератиноцитів, вакуольна дистрофія частини базальних клітин, атипові мітози в різних шарах епідермісу, епідермотропізм інфільтрату з проникненням лімфоцитів в епідерміс. У дермі визначаються невеликі інфільтрати навколо судин. Серед клітин інфільтрату спостерігаються поодинокі мононуклеарние клітини з гінерхромнимі ядрами - «мікозних» клітини. У другій стадії гістологічна картина стає більш виразною.

Значно посилюються вираженість дермального інфільтрату і епідермотропізм клітин інфільтрату, в результаті чого в епідерміс проникають малігнізованих лімфоцити, утворюючи скупчення у вигляді мікроабсцесів Потро. У третій стадії акантоз може бути або масивним, або, навпаки, незначним через атрофії епідермісу. Посилюється інфільтрація епідермісу пухлинними лімфоцитами, які формують множинні мікроабсцеси Потро. Проліферати займає всю товщу дерми, проникаючи в підшкірну-жирову клітковину, і стає більш мономорфного. Переважають бластні форми лімфоцитів.

Лікування. ТКЛК на ранніх стадіях, представлені плямистими і бляшечная висипаннями, мають відносно сприятливий прогноз з виживанням хворих понад 5 років. У пухлинної стадії у хворих з синдромом Сезарі прогноз значно погіршується, середня тривалість життя сягає не більше 3 років.

Лікування ТКЛ на ранніх стадіях без лімфаденопатії здійснюється зовнішніми кортикостероїдами, фотохіміотерапії, електронно-променевою терапією, інтерлейкіну, ароматичними ретиноїдами. З кортикостероїдних препаратів на ранніх стадіях ТКЛ найбільшим терапевтичним ефектом володіють похідні преднізолону, бетаметазона, дексаметазону.

ефективність ПУВА-терапії методу заснована на виборчому освіті ковалентних зшивок псораленов з ДНК в проліферуючих Т-хелперних клітинах, що гальмує їх розподіл.

Методики: хворі приймають перорально 8-метоксіпсоралсн з розрахунку 0,6 мг / кт маси тіла за 2 год до опромінення. За цей час препарат встигає максимально накопичитися в шкірі. Опромінення проводиться в залежності від типу шкіри починаючи з 0.25-1.0 Дж / см2, збільшуючи дозу через кожні 2-3 процедури на 0,5 Дж / см-. Проводиться 30-35 процедур. У пухлинної стадії і у хворих з еритродермією ефективність ПУВА-терапії помітно знижується через глибокого розташування проліферати. У цих випадках застосовуються комбініронанние методи: ПУВА + цитостатик (проспидин); ПУВА + інтерферон; ПУВА + ретиноїди (реПУВА-терапія).

З успіхом використовуються альфа-, бета- і гамма-інтерферони. Ці цитокіни відіграють центральну роль в диференціюванні клітин. Застосовуються як високі (50 Мu / м2) дози, так і низькі (3 Мu / м2) по 3 рази на тиждень. Тривалість ремісії при монотерапії інтерферонами становить від 5 до 10 міс. В даний час в клініці використовуються в основному рекомбінантні альфа-інтерферони: роферон, реаферон (альфа-2а-інтерферон) і інтрон-А (альфа-2р-інтерферон). Комбінування інтерферонів з іншими методами терапії надає більш виражений лікувальний ефект (Інтерферони + ПУВА, інтерферони + цитостатики, інтерферони + ароматичні ретиноїди).

Електронно-променева терапія (ЕПТ) проводиться хворим з ТКЛ в 2 варіантах: локально або тотально.

Ця методика застосовується в основному при прогресуванні лімфоми з використанням Бетатрон або лінійного прискорювача потужністю 6-10 МеВ. Опромінення хворих проводять 1-4 рази на тиждень і дозі 1-6 грен. Курсова доза становить 30-40 грей. Перевага ЕПТ перед ФХТ полягає у впливі на пухлинний проліферати на всю глибину шкіри і частина підшкірної жирової клітковини (на відстані до 10-20 мм), що неможливо досягти іншими методами.

Побічні ефекти променевої терапії включають дерматити, атрофію шкіри, алопеції і сухість шкіри.

Фотоферез (екстракорпоральна фотохимиотерапия) - новий метод терапії ТКЛ шкіри, що полягає в пероральному прийомі псоралена (8-метоксипсоралена) з екстракорпоральним УФА-опроміненням периферичної крові хворого.

Механізм дії фотофсрсза пояснюють формуванням в організмі хворого ТКЛ потужного імунної відповіді на введення пошкоджених Т-лімфоцитів, т. Е. Проводиться своєрідна «вакцинація» хворого проти пухлинних лімфоцитів. Псорален найбільш стежці до малігнізуватися клітинам. В результаті фотохімічних реакцій настає їх загибель, проте маркери пухлинних клітин зберігаються.

ароматичні ретиноїди(13-цісретінойная кислота (ізотретиноїн, етретінат) здатні пригнічувати проліферати клітин, сповільнюючи їх диференціювання. Ізотретіноїн і етретінат призначають в дозах 0,5-1 мг / кг маси тіла протягом 2-3 міс. Більш вираженою терапевтичною ефективністю володіє комбінація ароматичних ретиноїди з ПУВА-терапією (реПУВА-терапія).

монохіміотерапія передбачає застосування різних цитостатиків: алкілуючі препарати (циклофосфан, ембіхін, проспидин, спіробромін і ін.); вінкалкалоіди (вінкристин, вінбластин, етопозид); антиметаболіти (метотрексат); протипухлинні антибіотики (адриамицин, брунеоміцин і ін.); похідні платини (цисплатин); кортикостероїдні препарати (преднізолон та ін.).

циклофосфан застосовують всередину, внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 200 мг щодня, на курс 3-8 г; метотрексат - всередину по 2,5-5 мг щодня, внутрішньом'язово по 5-20 мг 1 раз на тиждень, на курс 100-250 мг; проспидин по 100-200 мг внутрішньом'язово, на курс 3-4 г; адриамицин по 30-50 мг 1 раз на тиждень внутрішньовенно протягом 4 тижнів; вінкристин по 1 мг внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4-6 тижнів.

Додавання преднізолону в дозі 20-40 мг в день значно підсилює протипухлинну дію монохіміотерапії. При необхідності курси хіміотерапії повторюють кожні 5-6 міс. Незважаючи на лікування тільки одним препаратом, монохимиотерапия може викликати побічні ефекти, Характерні для цитостатиків: иммунодепрессию, пригнічення кісткового мозку, надавати токсичну дію на різні паренхіматозні органи. Тому при проведенні монохіміотерапії необхідний постійний контроль за змінами в крові, імунограм і станом вісцеральних органів.

поліхіміотерапіяпоказана в пізніх стадіях ТКЛК як найбільш оптимальний метод лікування хворих на лімфоми шкіри з високим ступенем злоякісності. Одночасний прийом різних за механізмом дії протипухлинних препаратів (поліхіміотерапія) пов'язаний з тим, що кожен з цитостатиків може пригнічувати конкретний етап синтезу ДНК в пухлинної клітці на G, М і S-фазах і, таким чином, привести до більш надійному придушення пухлинної проліферації.

З цією метою запропоновано численні поліхіміотерапевтіческіе схеми: проспидин по 100 мг ннутрімишечно, на курс 3-4 г, вінкристин по 1 мг внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів і преднізолон в дозі 20-30 мг в день протягом 3 тижнів. з поступовим зниженням дози по 2,5 мг в день. За другою схемою використовується циклофосфан по 600 мг внутрішньом'язово 1 раз на тиждень у поєднанні з винкристином по 1 мг внутрішньовенно 1 раз в тиждень і преднізолоном але 20-30 мг в день протягом 2-3 тижнів, з поступовим зниженням дози. При ефективності перших двох курсів лікування його повторюють 3-4 рази з перервами

Клінічна картина. По-клітинні лімфоми шкіри (ВКЛК) характеризуються швидко прогресуючим ураженням шкіри, лімфатичних вузлів і внутрішніх органів. Пухлинні клітини представлені В-лімфоцитами, які тривалий час можуть зберігати функції здорових клітин, тобто володіти здатністю до диференціювання в плазматичні клітини. На відміну від Т-лімфоцитів, В-клітини не мають епідермотропізмом і тому знаходяться в основному в сітчастому шарі дерми. За характером і тяжкості клінічного перебігу виділяють три типи ВКЛ шкіри.

Перший тип ВКЛ виникає у всіх вікових груп, Але пік захворюваності припадає на похилий вік і проявляється переважно бляшечная і вузлуватими елементами. Цей тип лімфоми характеризується відносно доброякісним перебігом. Озлокачествление формується через 20-30 років від початку захворювання. Зустрічається однаково часто як у чоловіків, так і у жінок. при бляшечной формі (Первинному ретікулези шкіри) процес починається з появи плям світло-коричневої або жовто-рожевого забарвлення, округлих обрисів з фолікулярним малюнком. Плями поступово інфільтруються, перетворюючись в бляшки з мелкопластінчатим лущенням. Елементи можуть розташовуватися на обличчі, тулубі, кінцівках. Така виражена інфільтрація шкіри, особливо в області особи призводить до формування facies leonina. Подальша інфільтрація бляшок сприяє трансформації їх в щільні напівкулясті вузли, які незабаром розпадаються з утворенням глибоких, легко кровоточать виразок. вузлувата форма ВКЛ шкіри характеризується появою декількох вузлів на видимо здорової шкірі, без попереднього утворення плям і бляшок. Вузли щільної консистенції мають жовтий або коричневий колір, гладку поверхню, від 2 до 5 см в діаметрі. Найчастіше такі вузли не піддаються розпаду, а регресують, залишаючи після себе атрофію і гиперпигментацию. Суб'єктивні відчуття відсутні. У міру прогресування процесу ці висипання стають численними і різко збільшуються в розмірах.

другий, Більш злоякісний тип ВКЛ шкіри протікає як вузлувата форма первинного ретикульоз (стадія II) або ретикуло-саркоматоза Готтрона. Пухлинний інфільтрат складають В-клітини з меншим ступенем диференціювання. Захворювання досягає апогею через 2-5 років від початку перших проявів. Клінічно висипання представлені кількома великими вузлами 3-5 см в діаметрі, темно-червоного кольору, плотноеластіческойконсистенції, зі слабо вираженим лущенням. У міру прогресування захворювання вузли диссеминируют. Паралельно спостерігається проникнення злоякісних клітин в лімфатичні вузли і внутрішні органи.

Третій тип характеризується максимально вираженою малигнизацией В-лімфоцитів. Пухлинний проліферати становлять переважно імунобласти. Клінічно спочатку формується глибокий вузол синюшно-багряного кольору, щільної консистенції, 3-5 см в діаметрі. Через 3-6 міс настає дисемінація процесу у вигляді численних вузлів. Приєднується лімфаденопатія і спостерігається розпад пухлинних висипань. Тривалість хвороби 1-2 роки.

Гістологічно при ВКЛ шкіри виявляються інфільтрати, що складаються з В-лімфоцитів різного ступеня злоякісності. Так, якщо при бляшечной формі ВКЛК в інфільтраті поряд з лімфоцитами виявляється багато гистиоцитов і фібробластів і невелика кількість лимфобластов, то при вузлуватих висипаннях ВКЛ проліферати становлять переважно імунобласти.

Лікування. При бляшечной формі ВКЛК найбільш ефективна електронно-променева терапія з сумарними вогнищевими дозами 30-40 Гр. При вузлуватої формі ВКЛК доцільно використовувати різні поліхіміотерапевтіческіе режими: ЦВП-циклофосфан, вінкристин і преднізолон або ЦАВП-циклофосфан, адриамицин, вінкристин і преднізолон.

Лімфопроліферативні захворювання, їх основні симптоми і характеристика. Поняття гострого лейкозу і агрунолоцітоза, суть хвороб і причини їх виникнення. Проффлактіка і лікування лімфопрофератівних захворювань. Препарати для лікування і їх ефективність.

Надіслати свою хорошу роботу в базу знань просто. Використовуйте форму, розташовану нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань в своє навчання і роботи, будуть вам дуже вдячні.

Білоруський державний медичний університет

«Гострі лейкози. Агрунолоцітоз. Лімфопроліферативні захворювання »

МІНСЬК, 2008

гострі лейкози

В основі поділу Л на гострі і хронічні лежить морфологія клітини.

Гострі лейкози - гетерогенна група пухлинних захворювань, при яких кістковий мозок уражається бластами - морфологічно незрілими клітинами, при цьому витісняються елементи кровотворення в кістковому мозку і інфільтрація бластами внутрішніх органів.

Частота народження 5 на 100 000 населення в рік

Етіологія

невідома

Сприятливі фактори:

Ш Іонізуюче випромінювання

Ш Хіміо- і радіотерапія інших пухлин

Ш 20% ОЛ наслідок куріння

Ш При вроджених захворюваннях за рахунок підвищеної хромосомної нестабільності

Ш Т-клітинний вірус - 1

Ш Обмінна (ендогенна) теорія: накопичення метаболітів триптофану і тирозину

ПАТОГЕНЕЗ

1) ОЛ - наслідок мутації в генетичному матеріалі кровотворної клітини, яка, розмножуючись, утворює пухлинний клон

2) Диссеминация пухлинних клітин - метастазування по кровотворної системи

3) Пухлинна прогресія - в її основі підвищена мінливість хромосом і утворення нових субклассов, через які змінюються властивості пухлини

КЛАСИФІКАЦІЯ

ФАБ - класифікація

I - Нелімфобластние, міелогенние (мієлоїдний) лейкози, підрозділяються на 8 типів

II - Лімфобластний - 3 типи

III - Міелопоетіческіе дисплазії або мієлодиспластичний синдром - 4 типи

Цитохімічна характеристика ОЛ

Основний принцип лікування - максимально повне видалення лейкозних клітин на всіх етапах.

Стадії ОЛ:

· початкова

· розпалу

· Ремісія повна, неповна

· рецидив

· термінальна

Є 2 популяції клітин - проліферуюча і непроліферірующей. Пролиферирующая знаходиться в митотической фазі циклу, на неї діє поліхіміотерапія. Певні препарати діють в певні фази циклу - 6-меркаптопурин, ціклозан; деякі на весь цикл - вінкристин, циклофосфан, преднізолон.

Терапія повинна бути:

n інтенсивної, тривалої

n поєднувати ціклоспеціфіческіе і ціклонеспеціфіческіе препарати

Стабільна і тривала ремісія - це 5 років і більше

програма CALGB

Курс I - індукція ремісії (4 тижні). Препарати дають на мг / м 2

Курс II - рання інтенсифікація (4 тижні)

Курс III - ЦНС-профілактика і міжкурсовому підтримуюча терапія (12 тижнів)

Курс IV - пізня інтенсифікація (8 тижнів)

Курс V - тривала підтримуюча терапія (до 24 місяців від моменту встановлення діагнозу)

Якщо є рецидив або рефрактерні форми, використовують спеціальні схеми - 5-денна RACOP, COAP, COMP, а потім основна схема

Терапія нелімфобластного лейкозу - «7 + 3»: цитозин-арабінозід 7 днів, потім даунорубіцин 3 дні

Препарати, що застосовуються для лікування ОЛ:

1) Алкілуючі з'єднання, що порушують синтез НК - циклофосфан

2) Антиметаболіти - попередники НК:

6-меркаптопурин

метотрексат

3) антімітотіческой кошти - блокують мітоз в стадії метафази шляхом денатурації тубуліну

вінкристин

4) Протипухлинні а / б - антрацикліни, пригнічують синтез ДНК і РНК

рубомицин

5) Ферменти:

L-аспарагиназа руйнує L-аспарагін, тому що у бластів в ньому підвищена потреба

Преднізолон 60 мг / м 2

На тлі поліхіміотерапії обов'язкове терапія прикриття:

Ш А / б терапія

Ш Дезинтоксикационная терапія, включаючи гемосорбцію, плазмаферез

Ш Замісна компонентна терапія при глибокої цитопенії (переливання Ер-маси, тромбоцитів)

Ш Аллопуринол 600 мг / м 2 через масивного клітинного розпаду

Ш Збільшення об'єму рідини до 3 літрів

Ш Розчини АК і жирові емульсії

Ш Профілактика вірусних і грибкових ускладнень

агранулоцитоз

Агранулоцитоз - зниження рівня лейкоцитів нижче 1 * '10 9 / л або рівня гранулоцитів нижче 0.75 *' 10 9 / л.

Нейтрофіли вивільняються кістковим мозком зі швидкістю близько 7 млн \u200b\u200b/ хв, живуть 2-3 доби, складають 60-70% від загальних лейкоцитів крові.

Абсолютне число нейтрофілів - АЧН \u003d лейкоцити * (% паличкоядерних +% сегментоядерних) * 0.01

Головна функція цих клітин - фагоцитоз. Зниження вмісту гранулоцитів в крові і порушення їх фагоцитарної здатності призводить до підвищеної сприйнятливості до інфекцій.

Етіологія і патогенез

1. Мієлотоксичні агранулоцитоз - результат впливу ІІ, цитостатиків

Механізми: цитолитический, антіметаболіческого

2. імунний агранулоцитоз

Дія аутоАТ, наявних в організмі (при ВКВ)

Дія антитіл, що синтезуються після прийняття лікарських препаратів, Що опинилися гаптенами (діакарб, амідопірин, аспірин, барбітурати, фенацетин, новокаїнамід, левамізол, індометацин)

КЛІНІКА

1) Інфекційний процес з вираженою інтоксикацією

2) Лихоманка з ознобом

3) Інфіковані виразки на слизових і шкірі

4) Пневмонії

5) Ентеропатія (аж до некротической)

6) Лімфопрліфератівний синдром: лімфаденопатія, збільшення печінки і селезінки

ЛІКУВАННЯ

1. Госпіталізація в умови ізолятора

2. Створення асептичних умов (УФО повітря в палаті, маски, бахіли)

3. Правильне харчування - не провокувати метеоризм, переклад на парентеральне харчування за показаннями

4. Антибіотики широкого спектра дії, протигрибкові препарати, деконтамінації кишечника

5. Антибіотики широкого спектра дії, протигрибкові препарати, деконтамінації кишечника

6. ГКС при аутоімунних А преднізолон 100 мг / добу. При гаптеновому А ГКС протипоказані

7. Лікування основного захворювання

8. Трансплантація кісткового мозку

9. Симптоматичні засоби

· Протигрибкові препарати - амфотерецін В 1 мг / кг в / в 3 рази на тиждень або интраконазол 5-10 мг / кг / добу

· Противірусна терапія - ацикловір в / в по 5 мг / кг кожні 8 годин; орально - ганцикловір 3 г / добу; Ig IVIG 0.5 г / кг в / в через день 3 рази в тиждень

1. Застосування рекомбінантних факторів росту (G-CSF, GM-CSF)

2. При ПХТ з метотрексатом у високих дозах застосовують лейковорін

3. Обробка порожнини рота дезінфікуючими розчинами (хлоргексидин 0.05-0.12%, натрію гідрокарбонат)

Лімфопроліферативних захворювань (хронічний лімфолейкоз, Плазмоцитома, ЛІМФОГРУЛЕМАТОЗ)

Всі лімфопроліферативні захворювання мають спільне походження з клітин лімфатичної системи (тобто імунної). До них відносяться:

хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ);

плазмоцитома;

лімфогранулематоз (ЛГМ).

хронічний лімфолейкоз

Епідеміологія

становить 30% від усіх лейкозів;

захворюваність: 3-35 на 100000;

20/100000 у віці старше 60 років;

М: Ж \u003d 2: 1;

В-клітинний імунофенотип виявляється в 96%, Т-клітинний - в 2,5%.

У 100% випадків виявляються хромосомні аберації, в т.ч .: делеция довгого плеча 13-й хромосоми (55%), 11-й (18%). При Т-клітинному лейкозі - трисомія 7 пари хромосом.

Лімфовузли розмірами з волоський горіх, м'які, тестоватойконсистенції, не спаяні між собою, шия згладжена.

ОАК: лейкоцитоз, лімфоцитоз, є пролімфоціти, прискорена ШОЕ, тіні Гумпрехта, зниження рівня еритроцитів і гемоглобіну, нейтрофіли - лише 1-2%.

Тіні Гумпрехта:

характерний лабораторний ознака ХЛЛ;

є зруйновані ядра лімфоцитів;

їх кількість не є показником тяжкості процесу (тобто артефакт);

У рідкої крові їх немає, але є на склі (з'являються при проведенні по цьому склу іншим склом, в результаті чого лімфоцити руйнуються);

мають діагностичне значення на ранніх етапах.

Диференціальна діагностика:

проводиться з іншими захворювань лімфопроліферативного групи, такими як ЛГМ, макроглобулінемія Вальденстрема (макроглобулин - це пентамер IgM), плазмоцитома;

вирішити: це лімфома з лейкемізацією або лейкоз з відсівом.

ускладнення:

підвищення сприйнятливості до інфекцій: дефект імунної відповіді - порушення взаємодії Т- і В-лімфоцитів;

при гіперплазії лімфатичних фолікулів бронхіального дерева і інфільтрації пухлинними клітинами самої легеневої тканини - ателектази, порушення вентиляції, а при приєднанні анаеробної флори - гангрена;

часті флегмони (в т.ч. від ін'єкцій), приєднання внутрішньолікарняних інфекцій;

плеврит (парапневмонічний, туберкульозний);

туберкульоз (внаслідок імунодефіциту);

лімфатична інфільтрація плеври; при розриві лімфатичного протоку - хилоторакс;

генералізований герпес (аж до летального результату);

в термінальній стадії - саркомний зростання (гіпертермія, отдифференцировать від ТБ і ін.);

при інфільтрації паренхіми нирок - хронічною нирковою недостатністю;

синдром цитолізу: гемоліз і анемія, ретикулоцити в крові, тромбоцитопенія аж до геморагічного синдрому.

ЛІКУВАННЯ ХЛЛ

первісна цитостатична терапія:

­ при лейкоцитозі і помірною лап: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз на день; контроль лейкоцитозу, розмірів л / в; терапія підтримки: 4-8 мг через день - індукція клінічної компенсації;

­ при помірному лейкоцитозі і вираженою лап: циклофосфан (ендоксан) 200-400 мг всередину 1 раз на добу; переривчаста терапія 200-300-400 мг 1 раз в день 10 днів всередину (5 прийомів), після двотижневої перерви - повторити курс.

програми ПХТ ХЛЛ:

­ СНОР - циклофосфамід, вінкристин, адриамицин, преднізолон;

­ СОР - циклофосфамід, вінкристин, преднізолон;

­ САР - циклофосфамід, адриамицин, преднізолон;

­ М 2 - циклофосфамід, кармустин, вінкристин, мелфалан, преднізолон.

флударабин (FAMP);

нові препарати:

­ гемцитабін;

­ кладрибін (2-chlorodesoxyadenosine);

­ мабтера (ритуксимабу - химерні антитіла проти поверхневого В-клітинного CD20);

­ антитіла Campath-1H (анти-CD52).

Парапротеінеміческіе лейкози - це пухлини, секретирующие моноклональні Ig або їх фрагменти, добре виявляються при електрофорезі.

Клінічні особливості:

синдром білкової патології:

­ нефропатія (вторинний амілоїдоз);

­ полінейропатія;

­ гіпервіскозность крові до коми;

­ порушення гемостазу;

­ порушення гуморального імунітету;

­ гіперурикемічний синдром (типу вторинної подагри).

Імуноглобулін-секретирующие лімфоми:

множинна мієлома;

солітарна плазмоцитома;

макроглобулінемія Вальденстрема;

лімфоми з моноклональній секрецією Ig;

хвороби важких Ig;

трудноклассіфіціруемие Ig-секретирующие пухлини.

ЛІТЕРАТУРА

1. Райдужний Н.Л. Внутрішні хвороби Мн: ВШ, 2007, 365с

2. Пирогов К.Т Внутрішні хвороби, М: ЕКСМО, 2005

3. Сирітка В.Л, Все про внутрішні хвороби: навчальної посібник для аспірантів, Мн: ВШ, 2008 р

подібні документи

Характеристика неврозу: причини і основні симптоми захворювання, при якому відсутні органічні ушкодження головного мозку. синтетичні препарати і лікувальні рослини, Що застосовуються для лікування цього захворювання психіки. Особливості їх прийому.

курсова робота, доданий 23.02.2015


Міелопріліфератівние захворювання, їх основні симптому і характеристика. Поняття і суть пламоцітома і лімфогранулематозу. Причини виникнення захворювань і їх проффілактіка. Лікування та ефективність використовуваних препаратів, їх основні показники.

реферат, доданий 23.01.2009


Характеристика аутоімунного тиреоїдиту як одного з найпоширеніших захворювань щитовидної залози. Причини виникнення захворювання, його симптоми. Особливості гіпотиреозу, тиреотоксикозу. Методи і препарати лікування хвороб щитовидної залози.

презентація, доданий 16.06.2015


Лейкози - захворювання пухлинної природи. Їх класифікація залежно від морфологічних властивостей пухлинних клітин. Причини виникнення захворювання, його клінічна картина, стадії протікання. Аналізи і обстеження, специфіка лікування захворювання.

презентація, доданий 31.10.2012


Поняття і основні причини розвитку холециститу як запального захворювання жовчного міхура, фактори його розвитку і групи ризику. Симптоми гострого і хронічного перебігу даного захворювання, принципи їх лікування: гомеопатичного і класичного.

презентація, доданий 26.10.2013


Мієлопроліферативні захворювання. Хронічний мієлолейкоз, істинна поліцитемія. Лікувальні заходи при еритреми. Хронічний лімфолейкоз, плазмоцитома, лімфогрулематоз. Тіні Гумпрехта. Диференціальна діагностика, етіологія, клініка і лікування.

реферат, доданий 10.01.2009


Визначення, етіологія і патогенез гострого лейкозу, хронічний лімфолейкоз, хронічногомієлолейкозу, справжній поліцитемії. Клінічна картина і діагностика даної групи захворювань. План обстеження пацієнтів. Лікування лейкозів, прогноз для життя.

курс лекцій, доданий 03.07.2013


Поняття мітохондріальних хвороб як гетерогенної групи системних розладів. Головні функції мітохондрій. Молекулярно-генетична класифікація мітохондріальних хвороб, особливо їх діагностики та лікування. Препарати, що становлять основу лікування.

презентація, доданий 30.03.2016


Місце гострого бронхіту, Гострих запальних (пневмонії), деструктивних (абсцес, гангрена) захворювання легенів серед захворювань органів дихання. Етіологія і патогенез, збудники хвороб легенів, їх механізм розвитку, легеневі та позалегеневі ускладнення.

презентація, доданий 19.07.2016


Гнійничкові захворювання шкіри (піодерміти), викликані золотистим, вірулентним лимонно-жовтим стафілококами. Зовнішні та внутрішні фактори захворювань. Фурункул (чиряк), фолікуліт, карбункул, гідраденіт. Причини виникнення хвороб і методи їх лікування.

Лімфопроліферативні захворювання за місцем первинного виникнення діляться на дві великі групи: хронічні лімфоїдні лейкози і злоякісні неходжкінські лімфоми, які спочатку мають внекостномозгового локалізацію (лімфатичні вузли, селезінка, шкіра, лімфоїдна тканина слизової шлунка та ін.), Що відрізняє їх від лейкозів. Зростання пухлини може супроводжуватися інфільтрацією кісткового мозку і лейкемізацією. Відповідно до критеріїв, запропонованими ВООЗ, при верифікації діагнозу обов'язковим є встановлення лінійної належності пухлинних лімфоїдних клітин (Т- або В-клітин) і ступеня їх диференціювання (попередники або зрілі клітини).

Діагностика лімфопроліферативних захворювань включає:
виявлення морфологічного субстрату пухлини:
визначення імунофенотипу пухлинних клітин (Імуногістохімія, проточної цитофлюориметрії):
встановлення ступеня поширеності пухлини (стадії захворювання);
виявлення молекулярно-генетичних змін.

Лімфоїдної пухлини ІЗ КЛІТИН-ПОПЕРЕДНИКІВ
По-лімфобластний лейкоз із клітин-попередників / лімфобластний лімфома
По-лімфобластний лейкоз із клітин-попередників / лімфобластний лімфома (В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз із клітин-попередників) - пухлини, морфологічним субстратом яких є лімфобластів.

Діагностику лімфом з клітин-попередників слід здійснювати тільки з урахуванням даних іммунофенотіпірованія. Непухлинна аналог знаходиться в кістковому мозку на антігеннезавісімой стадії диференціювання.

Захворювання зустрічається у дорослих відносно рідко (близько 10%), однак у дітей становить до 40% всіх випадків неходжкінських лімфом. Характерно агресивний перебіг із залученням до процесу центральної нервової системи, лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, яєчок, шкіри, м'яких тканин. У більшості пацієнтів є велика пухлина в середостінні з залученням тимуса. Частими симптомами є артралгії, болі в кістках. Кістковий мозок уражається у половини первинних хворих і у більшості при прогресуванні захворювання.

У периферичної крові відзначаються анемія, і / або тромбоцитопенія, і / або нейтропенія. Кількість лейкоцитів може бути нормальним, зниженим або підвищеним. В кістковому мозку або інших тканинах має місце дифузний характер пухлинного росту. Морфологія лимфобластов варіює від мікроформ з незначною цитоплазмою, конденсованими ядром і нечітко нуклеоламі до макроформ з дисперсним розподілом хроматину, виразними ядерця, цитоплазмой різних відтінків базофілії, нерідко вакуолизированной.

У рідкісних випадках вона містить азурофільние гранули, що може поєднуватися з цитогенетичної аномалією - транслокацией t (9; 22). Описана морфологія лимфобластов в формі «ручного дзеркала». Форма ядер варіює від округлої до неправильної, скрученої, складчастої. Число митозов може бути різним, значуще їх кількість не є абсолютною ознакою пухлинного процесу. Морфологія В- і Т-лімфобластів часто подібна і не може використовуватися для їх диференціації.

Цитохімія: лімфобластів не містять міелопероксідазe, ліпіди; PAS-позитивне речовина розподіляється у вигляді дрібних, пилуватих гранул по периферії цитоплазми або навколо ядра, може локалізуватися блоками або декількома великими гранулами в невеликому відсотку клітин. У Лімфобласти відзначається активність кислої фосфатази різного ступеня вираженості.

Імунофенотип: лімфобластів експресують TdT (термінальна дезоксинуклеотидилтрансферазой - маркер ранніх клітин-попередників), HLA-DR, CD19, цитоплазматический CD79a. У більшості випадків є CD10, CD24, експресія CD20, CD22 вариабельна, a CD45 може бути відсутнім.

Цитогенетика: зареєстровано безліч хромосомних аномалій, проте патогномонічних для даного захворювання молекулярно-генетичних змін не виявлено.

Т-лімфобластний лейкоз із клітин-попередників / лімфобластний лімфома
Т-лімфобластний лейкоз із клітин-попередників / лімфобластний лімфома - пухлини, морфологічним субстратом яких є лімфобластів.

Непухлинні аналоги знаходяться в тимусі на антігеннезавісімой стадії диференціювання. Гострий лімфобластний лейкоз складає 15% всіх дитячих гострих лімфобластний лейкозів. Особливістю клінічної картини є часте втягнення в пухлинний процес середостіння, серозних оболонок, поява випоту в превральной порожнини. Інші місця локалізації пухлини - шкіра, лімфатичні вузли, печінка, селезінка, лімфатичне кільце Вальдейера, центральна нервова система, Яєчка. Гострий лімфобластний лейкоз часто супроводжується гіперлейкоцитоз і великий пухлинної масою.

Цитохімія: Т-лімфобластів проявляють активність кислотної фосфотази у вигляді фокального плями.

Імунофенотип: лімфобластів експресують TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Може спостерігатися ко-експресія CD4 і CD8, експресія CD10. Залежно від того, на якій стадії диференціювання в тимусі сталася онкогенна трансформація, лімфобластів можуть мати ті чи інші антигени [на ранній стадії - цитоплазматический CD3, CD2, CD7, дещо пізніше - CDIa, CD5 (кортикальні тімоціти), на останній стадії - мембранний CD3].

Цитогенетика: відзначаються численні транслокации, що зачіпають гени Т-клітинного рецептора.

По-Клітинних пухлини із зрілих (периферичних) В-клітин
В-клітинний хронічний лімфолейкоз / лімфома з малих лімфоцитів
В-клітинний хронічний лімфолейкоз / лімфома з малих лімфоцитів - пухлина лімфоїдної тканини, яка характеризується ураженням кісткового мозку і лімфатичних вузлів. За останні 10 років накопичилося достатньо фактів, що вказують на гетерогенність походження хронічного лімфобластного лейкозу. У більшості випадків пухлинна трансформація відбувається на рівні наївних, або «незайманих» (CD19 + CD5 + CD23 + IgM + IgD +) (прегермінальних), В-лімфоцитів з подальшим блоком в їх подальшої диференціювання і проліферації (розмноженням) клону пухлинних клітин. Не менш часто зустрічається хронічний лімфобластний лейкоз з пухлинної трансформацією постгермінальних В-лімфоцитів (клітин пам'яті), про що свідчать виявлені соматичні гіпермутація генів вариабельного регіону імуноглобулінів. Відповідно до мутаційним статусом вариабельного регіону Ig виділені два варіанти хронічного лімфобластного лейкозу: з мутаціями (IgVmut) і без мутацій вариабельного регіону Ig (IgVmut). Група хворих з IgVmut характеризується несприятливим прогнозом порівняно з пацієнтами групи IgVmut. Мутаційний статус генів вариабельного регіону Ig може служити орієнтовним прогностичним маркером.

Хронічний лімфобластний лейкоз - захворювання з порушеним процесом апоптозу. Більшість пухлинних В-лімфоцитів є спочивають. Більше 99% циркулюючих лим-фоцітов знаходиться в С0-фазі клітинного циклу. Цитокіни, секретуються пухлинними клітинами, а також ІЛ-2, що продукується Т-лімфоцитами, сприяють проліферації і виживання клітин хронічного лімфобластного лейкозу.

Хронічний лімфобластний лейкоз становить близько 30% всіх лейкозів. Захворюваність - 3 на 100 000 населення, вік - старше 55 років. Захворювання виявляється випадково. При прогресуванні пухлини найбільш частими клінічними симптомами є лімфаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія, бактеріальні та вірусні інфекції. Перебіг хронічного лімфобластного лейкозу часто ускладнюється аутоімунні захворювання (гемолітична анемія, тромбоцитопенія), появою вторинних пухлин.

Діагностичні критерії хронічного лімфобластного лейкозу:
абсолютний лімфоцитоз в периферичній крові - більше 5000 в 1 мкл;
пролімфоціти - менше 10%;
лімфоцитоз в кістковому мозку - більш 30%;
імунологічний фенотип - CD19 + CD23 + CD5 +.

В-клітинна клональний встановлюється виявленням рестрикції легких ланцюгів поверхневих імуноглобулінів (до або X).

Картина периферичної крові при хронічному лімфобластний лейкоз зазвичай представлена \u200b\u200bнормальним або незначно підвищеною кількістю лейкоцитів. Анемія і тромбоцитопенія, як правило, відсутні. Основним гематологічним показником при хронічному лімфобластний лейкоз є абсолютний лімфоцитоз. У лейкоцитарній формулі морфологічно зрілі лімфоцити складають від 45 до 95%, зустрічаються поодинокі пролімфоціти, має місце відносна або абсолютна нейтропенія. Лімфоцити периферичної крові при хронічному лімфобластний лейкоз характеризуються невеликими розмірами (7-10 мкм), округлим ядром, глибчатого розподілом хроматину, відсутністю нуклеол, вузькою цитоплазмою базофільною кольору. Зустрічаються клітини цитолізу. У деяких випадках хронічного лімфобластного лейкозу спостерігаються клітини з морфологією атипових лімфоцитів, але з характерним для цього захворювання імунологічних фенотипом.

У міру прогресування пухлинного процесу наростають лейкоцитоз, відносний і абсолютний лімфоцитоз, нейтропенія, спостерігається нормохромнаяанемія і / або тромбоцитопенія. У лейкоцитарній формулі пролімфоціти складають менше 10%, при перегляді препарату зустрічаються поодинокі лімфобластів. Прогресія пухлини супроводжується збільшенням кількості пролімфоцітов. При хронічному лімфобластний лейкоз може спостерігатися аутоімунна гемолітична анемія, рідше тромбоцитопенія за рахунок утворення аутоантитіл до еритроцитів або ерітрокаріоцітов, тромбоцитам.

Залежно від стадії захворювання кістковий мозок може бути нормо-або гіперклеточним. Кількість лімфоцитів в стернальному пунктате перевищує 30%, морфологія клітин аналогічна периферичної крові. Пухлинна інфільтрація може мати осередковий, дифузний, інтерстиціальний або змішаний характер, що має прогностичне значення.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують В-клітинні антигени - CD19, CD20 (слабка), CD22 (слабка), CD79a, CD23, CD43, CD5, відзначається слабка експресія поверхневих імуноглобулінів класу IgM або IgM + IgD (в ряді випадків не виявляють) з рестрикції легких ланцюгів (до або к), вариабельно представлені активаційні антигени CD38, CD25, CD71. У рідкісних спостереженнях хронічного лімфобластного лейкозу пухлинні клітини мають фенотип CD19 + CD5 ~ CD23 +, або на них відсутня експресія легких ланцюгів імуноглобулінів.

Експресія CD38 на понад 20% CD19 + CD5 + клітинах асоціюється з поганим прогнозом. В останні роки інтенсивно досліджується експресія сурогатного маркера мутаційного статусу варіабельних ділянок генів імуноглобулінів - білка ZAP-70 (70-kD Zeta-Associated Protein). Показано, що експресія цього білка при варіанті хронічного лімфобластного лейкозу асоціюється з поганим прогнозом.

Цитогенетика: приблизно в 1/3 випадків виявляють додаткову хромосому 12 (трисомії 12), що пов'язується з більш агресивним клінічним перебігом захворювання. У 25% хворих визначаються структурні порушення в хромосомі 13. Середня тривалість життя хворих становить 7 років.

Хронічний лімфолейкоз може трансформуватися в пролімфоцитарний лейкоз, синдром Ріхтера (дифузну великоклітинна лімфому), гострий лейкоз (частіше гострий лімфобластний лейкоз). Високий ризик розвитку вторинних пухлин, в першу чергу раку шкіри і кишечника.

В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
Рідкісне захворювання, що становить близько 1% лімфатичних пухлин. Середній вік хворих - 70 років. Найчастіше мають місце виражена спленомегалія, незначне збільшення периферичних лімфатичних вузлів і швидке наростання лейкоцитозу.

Анемію і тромбоцитопенію реєструють у більшості хворих, лейкоцитоз перевищує 100х109 / л, пролімфоціти складають більше 55%. Пролімфоцити - клітини середнього розміру, діаметром 10-15 мкм, з округлим, рідше неправильної форми ядром, помірно конденсованими хроматином, частіше однієї нуклеоламі і відносно невеликий цитоплазмой базофільною або слабобазофільне кольору. У кістковому мозку відзначається дифузна лімфоїдна інфільтрація тими ж клітинами.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують В-клітинні антигени - CD19, CD20, CD22, CD79a і b, FMC7; CD5 виявляється в У3 спостережень, CD23 відсутня, відзначається яскрава експресія поверхневих імуноглобулінів класу M +/- D.

Цитогенетика: у хворих В-Пролімфоцітарний лейкозом найбільш часта хромосомная аномалія - \u200b\u200b14q +, рідше транслокация t (11; 14), трисомія 12.

волосатоклітинний лейкоз
Захворювання становить 2% всіх лімфоїдних лейкозів, зустрічається у віці від 26 до 75 років, в 4 рази частіше у чоловіків, ніж у жінок. Виділяють класичну і вариантную форми волосатоклітинному лейкозу. При класичної (індолентной) формі волосатоклітинному лейкозу початок захворювання непомітне, 20% хворих не мають класичних ознак в момент встановлення діагнозу, однак найчастіше зустрічаються спленомегалія і панцитопенія, значно рідше - гепатомегалія, лімфаденопатія.

Кістковий мозок нормо-або гіперклеточний з дифузійної лімфоїдної інфільтрацією, часто розвивається фіброз, відсоток «волохатих» клітин значно варіює (8-60%). У периферичної крові - панцитопенія або двухростковая цитопения (лейкопенія, анемія і / або тромбоцитопенія) або сублейкемічні лейкоцитоз. У лейкограмме - абсолютний лімфоцитоз, нейтропенія (агранулоцитоз), моноцитопенія. Серед лімфоцитів виявляють «волохаті» клітини, частка яких становить від 2 до 90% і більше. Це клітини середнього розміру, з округлим, овальним, ниркоподібним ядром, гомогенної, згладженої структурою хроматину; нуклеоли, як правило, відсутні або невиразні, цитоплазма рясна, світло-блакитна, з відростками. Іноді в цитоплазмі можна виявити вакуолі. «Волохаті» клітини характеризуються дифузно-гранулярной реакцією на кислу фосфатазу, що не подавляемую тартратом натрію.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують В-клітинні антигени - CD19, CD20, CD22, slg + (M +/- D. G або A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Клітини не мають на мембрані CD5, CD10, CD23.

Варіантна форма волосатоклітинному лейкозу характеризується наявністю в крові лейкоцитозу (більше 50х109 / л), відсутністю класичних антигенів CD25 і CD 103. По морфології «волохаті» клітини менш зрілі, містять дрібні нуклеоли в ядрі і нагадують пролімфоціти, а реакція на тартратрезістентную кислу фосфатазу (TRAP ) негативна. Хворі погано піддаються стандартній терапії і мають несприятливий прогноз.

Мієломна хвороба (множинна мієлома)
Мієломна хвороба - По-клітинне лімфопроліферативних захворювання, що характеризується клональной пролиферацией в кістковому мозку, рідше в екстрамедулярних осередках, плазматичних клітин, що синтезують моноклональних імуноглобулін (IgG, IgA, IgD, IgE) і / або легкі ланцюга (до, X). Захворюваність миеломной хворобою (МБ) становить 3,5 на 100 000 населення в рік. Захворювання діагностується у віці 40-70 років. Серед етіологічних факторів виділяють вірус герпесу 8-го типу. У патогенезі захворювання велику роль надають активує дії деяких цитокінів, зокрема ІЛ-6, який під-тримувати проліфераціюплазматичних клітин і запобігає їх апоптоз. Виживання і ріст пухлинних клітин багато в чому залежать від стромального мікрооточення кісткового мозку. Адгезія мієломних клітин до позаклітинного матриксу кісткового мозку за допомогою адгезивних молекул локалізує пухлинні клітини в костномозговом мікрооточенні. Сіндекан-1 (CD138) регулює ріст і виживання пухлинних клітин, а його підвищення в крові корелює з поганим прогнозом. Адгезія мієломних клітин через сіндекан-1 до колагену активує матриксних металлопротеінази-1, сприяючи розробці кісток і інвазії пухлини. Крім того, перебуваючи в тісному фізичному контакті з стромальних мікрооточенням кісткового мозку, мієломні клітини секретують цитокіни (TNF-a, TGF-p, VEGF), які в подальшому стимулюють секрецію ІЛ-6 стромальних клітинами кісткового мозку, сприяючи остеолізу.

Для клінічної картини характерні: остеодеструкціі плоских кісток, полінейропатії, мієломна нефропатія з розвитком ниркової недостатності, рідше гепатоспленомегалия, ураження лімфатичних вузлів, бактеріальні та вірусні інфекції, геморагічний синдром, кріоглобулінемія, амілоїдоз.

Виділяють різні клінічні варіанти - несекретірующая, дрімає, індолентних миелому, Плазмоклітинні лейкоз.

В кістковому мозку при мієломної хвороби відзначається плазмоклеточная інфільтрація різного ступеня вираженості, яка характеризується анизоцитозом як клітин, так і їх ядер, анаплазіей і різним ступенем зрілості (від плазмобластів, проплазмоцітов до зрілих плазматичних клітин). У 10% спостережень мієломної хвороби субстрат пухлини представлений плазмобласти, при цьому відзначається поганий прогноз захворювання. При мієломної хвороби в кістковому мозку зустрічаються багатоядерні, багаточасточкові плазматичніклітини. Переважання незрілих плазматичних клітин рідко спостерігається при реактивному Плазмоцітоз, що може служити морфологічним критерієм пухлинного процесу. Цитоплазма клітин має добре розвинену ендоплазматичну мережу, в якій можуть конденсуватися або кристалізуватися імуноглобуліни у вигляді включень: виноградного грона (клітин Мотта), тілець Рассела, кристалів. Ці включення не є патогномонічними тільки для мієломної хвороби і можуть бути виявлені при реактивному плазмацітозе. Рідко зустрічаються полум'яніючі, Гоше-подібні клітини (тезауроціти). У цитоплазмі можуть спостерігатися вакуолизация, явище клазматозу (відшнуруванням цитоплазми), фагоцитозу. Описані спостереження мієломної хвороби з явищем гемофагоцітоза в плазматичних клітинах. Іншим важливим діагностичним ознакою мієломної хвороби є виявлення моноклонального імуноглобуліну в сироватці крові і / або сечі, що виявляється у 99% хворих. У більшості хворих спостерігається зниження рівнів нормальних імуноглобулінів більш ніж на 50%, рідко - нормальні їх значення. Моноклональних IgG зустрічається у 50%, IgA - приблизно у 20%, моноклональні легкі ланцюги (білок Бенс-Джонса) - у 15%, IgD - у 2%, біклональние гаммапатія - у 2% хворих. Протеинурию Бенс-Джонса виявляють у 75% хворих. Лабораторними проявами мієломної хвороби є також підвищення швидкості осідання еритроцитів (в 70% випадків), агрегація еритроцитів в мазку крові у вигляді монетних стовпчиків, кріоглобулінемія, гіперкальціємія.

У разі якщо концентрація моноклонального імуноглобуліну менше 35 г / л, частка плазматичних клітин становить менше 10%, відсутні осередки остеолізу, анемія, гіперкальціємія або ниркова недостатність, встановлюють діагноз доброякісної моноклональній гаммапатіі неясного генезу. Зустрічається у 1% хворих старше 50 і 3% - старше 70 років. Найбільш часто реєструють моноклональних парапротеїну класу IgG. Приблизно у 25% хворих в подальшому розвиваються мієломна хвороба, макроглобулінемія Вальденстрема, первинний амілоїдоз або інші лімфопроліферативні захворювання. В середньому цей інтервал становить близько 10 років.

плазмоцитома
Плазмоцитома характеризується клональной пролиферацией плазматичних клітин, які за морфологічними ознаками ідентичні клітинам при мієломної хвороби, але на відміну від останньої пухлина локалізована або в кісткової тканини (Солітарна плазмоцитома кістки), або має внекостного розташування (екстраоссальная, або внекостного, плазмоцитома). Плазмоцитома становить 3-5% всіх випадків плазмоклітинних пухлин. Внекостного солітарна плазмо¬цітома зустрічається у всіх внутрішніх органах і тканинах, найчастіше в носоглотці, верхніх дихальних шляхах, Шкірі, по ходу шлунково-кишкового тракту. Критеріями діагнозу солитарной плазмоцитоми є плазмоклеточная природа пухлини, нормальні показники крові, відсутність парапротеина в крові і сечі, нормальний вміст імуноглобулінів, відсутність інших кісткових уражень. У 15% хворих можлива трансформація в мієломну хворобу.

Гострий плазмобластний (Плазмоклітинні) лейкоз
Гострий плазмобластний (Плазмоклітинні) лейкоз може бути первинним, як і будь-який гострий лейкоз, або вторинним, як етап еволюції мієломної хвороби. Приблизно близько 2% випадків мієломної хвороби в термінальній стадії трансформуються в гострий плазмобластний лейкоз. Найбільш часто зустрічається при IgD- і IgE-миеломе. Екстрамедулярні інфільтрати спостерігаються у 50% хворих, переважно в печінці, селезінці, лімфатичних вузлах, шкірі.

Остеодеструктівний синдром зустрічається рідше, а парапротеінемія і парапротеїнурії з такою ж частотою, що і при мієломної хвороби. Вторинний імунодефіцит різко виражений. Гострий плазмобластний лейкоз характеризується дифузним ураженням кісткового мозку пухлинними плазмобласти, які виявляють і в периферичної крові (\u003e 2,0х109 / л, або більше 20% всіх лейкоцитів). У крові відзначаються незначний лейкоцитоз, анемія, можлива тромбоцитопенія. Тривалість життя хворих на гострий плазмобластний лейкозом - менше року, ремісії спостерігаються рідко.

макроглобулінемія Вальденстрема
Макроглобулінемія Вальденстрема - В-клітинна пухлина, морфологи-но представлена \u200b\u200bлімфоцитами, зрілими плазматичними клітинами і перехідними формами клітин, секретуючими моноклональних IgM. Пухлинна трансформація відбувається на рівні постгермінальних В-лімфоцитів. Макроглобулінемія Вальденстрема становить 1,5% всіх випадків По-клітинних лімфом. Хворіють переважно чоловіки старше 60 років. Клінічні про-явища MB обумовлені проліферацією лімфоцитів в кістковому мозку, печінці, селезінці, лімфатичних вузлах і накопиченням в сироватці моноклонального IgM (\u003e 30 г / л). Синдром підвищеної в'язкості крові, коагулопатії, кріоглобулінемія, нейропатії - найбільш часті клінічні прояви макроглобулінемії Вальденстрема. В кістковому мозку відзначаються проліферація лімфоцитів, іноді з плазматізірованних цитоплазмой, збільшення плазматичних клітин (до 15-20%), стовбурових клітин. При гістологічному дослідженні кісткового мозку виявляють дифузну, інтерстиціальну або паратрабекулярную проліферацію лімфоцитів, плазмоцитів і їх перехідних форм, фіброз строми. Картина периферичної крові характеризується анемією, нерідко спостерігається лейкопенія з нейтропенією, але частіше кількість лейкоцитів нормальна, може спостерігатися моноцитоз. У міру прогресування захворювання розвивається тромбоцитопенія. Швидкість осідання еритроцитів завжди різко збільшена. У сироватці крові відзначається гіперпротеїнемія, а на електрофореграмме - М-градієнт класу IgM, в сечі - білок Бенс-Джонса.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують поверхневі і цитоплазматичні імуноглобуліни, зазвичай IgM, В-клітинні антигени (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клітини не експресують CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

Цитогенетика: в 50% випадків мають місце транслокація t (9; 14), порушення збірки генів важких або легких ланцюгів Ig. Тривалість життя хворих при повільно прогресуючому процесі становить понад 5 років, при швидкій прогресії - близько 2,5 року. Можлива трансформація в дифузну великоклітинна лімфому.

Хвороби важких ланцюгів
Хвороби важких ланцюгів представляють собою В-клітинні лімфатичні пухлини з гетерогенної клінічної та морфологічної картиною і секрецією важких ланцюгів (Н-ланцюги) різних класів імуноглобулінів. Діагностика важких ланцюгів грунтується на імунохімічної аналізі сироваткових білків, що дозволяє виявити важкі ланцюги імуноглобулінів (Н-ланцюги). Відповідно до класу важких ланцюгів, синтезованих пухлинними клітинами, виділяють кілька варіантів хвороби важких ланцюгів.

Хвороби важких ланцюгів (варіант лімфоплазмоцітарной лімфоми) частіше зустрічається у чоловіків молодше 40 років. Спостерігаються ураження лімфатичних вузлів, кісткового мозку, печінки, селезінки, вальдейерова глоткового кільця, лихоманка. У більшості хворих є симптоми інтоксикації. У крові відзначаються ознаки прогресуючої анемії і тромбоцитопенії, частіше аутоімунного генезу, еозинофілія, нормальна швидкість осідання еритроцитів. Рівень патологічного імуноглобуліну в сироватці невисокий, знижена концентрація нормальних імуноглобулінів. Морфологічний субстрат пухлини представлений лімфоцитами, -плазмоцитоїдні лімфоцитами, плазматичними клітинами, імунобластами і еозинофілами. Іноді цитологічна картина нагадує мієломну хворобу або хронічний лімфобластний лейкоз. Захворювання швидко прогресує, виживаність - 12 міс.

Хвороби важких цепейпрогрессірующій лімфолейкоз, що відрізняється від класичного хронічного лімфобластного лейкозу вираженою гепатоспленомегалією, відсутністю периферичної лімфаденопатії. В кістковому мозку відзначаються лимфоидная проліферація, збільшення відсотка плазматичних клітин з вакуолизированной цитоплазмою. Хвороби важких ланцюгів 5 з клінічними і морфологічними проявами мієломної хвороби описана в 1978 р в Фінляндії.

Хвороби важких ланцюгів-а (варіант екстранодальна В-клітинної лімфоми маргінальної зони, асоційованої з лімфоїдної тканиною слизових оболонок) частіше реєструють у дітей і людей молодше 30 років обох статей. Близько 85% випадків виявлено в басейні Середземного моря; виділяють 2 варіанти хвороби: абдомінальний і легеневий.

Абдомінальна форма характеризується дифузною інфільтрацією слизової оболонки тонкої кишки і мезентеріальних лімфатичних вузлів лімфоїдними і плазматичними клітинами, макрофагами, огрядними клітинами. Поразка всього шлунково-кишкового тракту призводить до атрофії ворсинчатого апарату і розвитку синдрому мальабсорбції. У клінічній картині переважають болі в животі, хронічна діарея, стеаторея, кахексія, епізодична лихоманка. Легенева форма протікає з бронхопульмональной ураженнями і медиастинальной лимфаденопатией.

фолікулярна лімфома
Пухлина з В-клітин фолікулярного центру (центроцітов / центробластов). Становить 30-40% всіх лімфоїдних пухлин, середній вік хворих - 60 років. При фолікулярної лімфоми переважно залучаються до пухлинний процес лімфатичні вузли, селезінка, глоткове кільце Вальдейера, кістковий мозок (в 70% спостережень). Екстранодальна вогнища пухлини можуть спостерігатися в шлунково-кишковому тракті, м'яких тканинах, шкірі. На ранніх стадіях захворювання характеризується фолікулярним ростом. У класифікації ВООЗ виділено 3 варіанти росту пухлини: переважно фолікулярний (фолікулярний характер росту займає більше 75% поля зору), фолікулярний і дифузний (фолікулярний характер росту займає 25-75% поля зору) і переважно дифузний (фолікулярний характер росту займає менше 25% поля зору). Непухлинні фолікули погано визначаються і часто позбавлені зони мантії.

Субстратпухлини представлений клітинами зародкового центру - центроцітамі і центробластамі. Центроціти - клітини розміром з малий лімфоцит або трохи більше, з неправильною, розщепленої, складчастої формою ядер. Ядро містить грубий хроматин, ядерця відсутні, ободок цитоплазми практично не визначається. Центробласти крупніше центроцітов, ядра округлої форми, 1-2 нуклеоли, виразний ободок цитоплазми базофільною кольору. Співвідношення цих клітин варіює.

Пухлина має схильність до ранньої генералізації, тільки у 1/3 хворих вона виявляється в I-II стадії захворювання. В кістковому мозку при лейкемізації процесу відзначається лимфоидная інфільтрація з витісненням нормальних паростків кровотворення. У периферичної крові мають місце лейкоцитоз, анемія та / або тромбоцитопенія, абсолютний лімфоцитоз. Серед лімфоцитів переважають клітини середніх розмірів з високим ядерно-цитоплазматичних співвідношенням, ядром неправильної форми, з глибокими ущелинами, зазублинами. Цитоплазма оточує ядро \u200b\u200bвузьким обідком світло-блакитного кольору.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують пан-В-клітинні антигени (CD19, CD20, CD22, CD79a) в поєднанні з поверхневими імуноглобулінами, частіше IgM, IgG; ВС12 +. У більшості випадків виявляється експресія CD10 і відсутність CD5. Рідко виявляється CD43. Пухлинні клітини експресують ядерний білок ВС12.

Цитогенетика: класичної аномалією є t (14; 18) (q32; q21), яка призводить до гіперактивації bс12 і гіперпродукції білка гена bс12 - онкопротеіни ВС12, потужного інгібітору апоптозу. Він перешкоджає підвищенню концентрації Са2 + в ядрі, що необхідно для деградації ДНК і індукції апоптозу. Експресія протеїну bс12 дозволяє диференціювати фолікулярну лімфому і фолікулярну реактивну гіперплазію лімфатичних вузлів. Прогресування фолікулярної лімфоми супроводжується трансформацією в агресивну диффузную В-великоклітинна лімфому у 25-35% хворих.

Лімфома маргінальної зони селезінки з отростчатой \u200b\u200bлімфоцитами
Становить менше 1% всіх лімфоїдних пухлин. Середній вік хворих - 70-75 років. Характеризується пухлинної проліферацією В-лімфоцитів, які розташовані в зародкових центрах білої пульпи селезінки. Провідним симптомом є виражена спленомегалія. Збільшення периферичних лімфатичних вузлів незначне або відсутній. Ураження кісткового мозку носить осередкового характеру. При гістологічному дослідженні селезінки виявляють інфільтрацію білої пульпи пухлинними клітинними елементами. У 60% випадків в сироватці крові виявляється моноклональних парапротеїну IgM-типу. Характерно швидкий розвиток лейкемізації процесу. У 50% хворих в периферичної крові відзначаються помірна анемія, тромбоцитопенія і лейкоцитоз, рідко перевищує 25х109 / л. У лейкоцитарній формулі мають місце абсолютний лімфоцитоз і нейтропенія. Більшість клітин представлено атиповими лімфоцитами, які мають більший розмір, Ніж при хронічному лімфолейкозі, округле ядро, часто з вдавлениями, розщепленням, глибчатого розподілом хроматину, можливі нуклеоли. Цитоплазма бідна, помірно базофильная, має тонкі, короткі цитоплазматичні вирости, часто локалізовані на одному з полюсів клітини. У цитоплазмі може спостерігатися вакуолизация.

Цитохімія: реакція на тартратрезістентную кислу фосфатазу в лімфоцитах крові і кісткового мозку негативна або слабоположітельная.

Імунофенотип: характерна яскрава експресія поверхневих імуноглобулінів класу IgM, IgD, іноді визначаються внутрицитоплазматические імуноглобуліни, експресія маркерів В-лімфоцитів - CD19, CD20, CD22, CD79a. На відміну від хронічного лімфобластного лейкозу клітини не експресують CD5, CD23, CD43. Цитогенетика: в окремих випадках пухлинні клітини містять трисомії 3, t (11; 18) і інші хромосомниме аномалії. Захворювання характеризується доброякісним перебігом.

Лімфома з клітин мантійної зони
Становить 3-10% усіх злоякісних лімфом. Пухлинний аналог - лим-фоцітов зони мантії лімфатичного вузла. Середній вік хворих - 60 років. Найбільш характерні клінічні ознаки: генералізована лімфаденопатія, ураження печінки, селезінки, кісткового мозку. Залучення до процесу кісткового мозку зустрічається в 50-82% спостережень. Найбільш часті місця екстранодальна локалізації пухлини - шлунково-кишковий тракт і глоткове кільце Вальдейера. Більшість спостережень множинного лімфоматоідний поліпозу (ураження шлунково-кишкового тракту) відноситься до лімфоми з клітин мантійної зони. Нормальний малюнок лімфатичного вузла стертий, значно частіше зустрічається дифузний тип ураження, рідше - нодулярний. Виділяють три цитологічних варіанти: з дрібних клітин з округлим ядром, поліморфний (з великих і середнього розміру клітин з розщепленим ядром) і владний (бластоідний), що нагадує лімфобластів. Лейкемічних фаза лімфоми з клітин мантійної зони характеризується середнім розміром пухлинних клітин з ядром неправильної форми, розщепленим або утисненим, нечіткими ядерця.

Імунофенотип: характерна експресія пан-В-клітинних антигенів (CD19, CD20, CD79a) в поєднанні з поверхневими IgM, нерідко з ко-експресією IgD. Часто зустрічається експресія CD43, CD5 при відсутності CD10 і CD23.

Цитогенетика: в 70-75% спостережень має місце транслокація t (11; 14) (q13; q32), надекспресія мРНК циклін D1. Структурні порушення також виявляються в хромосомах 7,12 і 18.

Дифузна В-крупноклеточная лімфома
Становить 30-40% всіх лімфосарком у дорослих, середній вік хворих - 70 років. Характеризується агресивним перебігом. Може розвиватися як самостійно-вування захворювання або як результат трансформації зрелоклеточних лімфом. Імунодефіцитний стан у хворих підвищує ризик розвитку дифузійної В-крупноклеточной лімфоми. Часто виявляється носійство вірусу Епштейна-Барр. Характерно ураження лімфоїдної тканини, але в 40% випадків зустрічається екстранодальна локалізація (центральна нервова система, шкіра, шлунково кишковий тракт, кістки, яєчка, м'які тканини та ін.). У класифікації ВООЗ виділено кілька клінічних варіантів дифузної В-крупноклеточной лімфоми: медиастинальная (тимических), інтраваскулярная, первинна лімфома серозних порожнин, АЛК-позитивна В-крупноклеточная лімфома. Непухлинна аналог - В-клітини зародкового центру (центробласти) і постгермінатівной зони (імунобласти). При цьому захворюванні виділено кілька морфологічних варіантів: центробластний, імунобластні, анапластіческій (характеризується наявністю великих клітин, схожих з клітинами Березовського-Штернберга). При лейкемізації дифузійної В-крупноклеточной лімфоми в кістковому мозку і периферичної крові спостерігається інфільтрація бластних клітинами.

Імунофенотип: пухлинні клітини характеризуються експресією пан-В-клітинних антигенів (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхневі і / або цитоплазматичні імуноглобуліни виявляють в 50-75% спостережень. Їх виявляють у клітинах з морфологічними ознаками плазматичної диффе-диференціацію. Незважаючи на те що в більшості випадків анапластичної крупноклеточной лімфоми виявляють експресію CD30, подібна картина може мати місце і при неанапластіческом варіанті крупноклеточной лімфоми. Дифузна крупноклеточная В-лімфома в 30-50% випадків позитивна на bс16, bс12. Пролиферирующая фракція 10-67 + -клітин висока і становить 40-90%.

Цитогенетика: найчастішою є транслокація t (14; 18), що поєднується з експресією гена bс12, транслокація t (3; 14), рідше інші.

лімфома Беркітта
Лімфома Беркітта є агресивною пухлиною, що становить 3-5% усіх злоякісних лімфом. Найбільш часто лімфому Беркітта реєструють в перші дві декади життя, рідко зустрічається у дорослих. Виділяють ендемічний тип (Екваторіальна Африка, Нова Гвінея), який асоціюється з вірусом Епштейна-Барр, спорадичний тип (беркіттоподобная лімфома), реєстрований по всій земній кулі, і лімфому Беркітта, асоційовану з ВІЛ. В Європі, США та Росії спорадичний тип лімфом зустрічається рідко і становить у дорослих 1-2%. У дітей лімфома Беркітта досягає 30-50% всіх випадків лімфом. Лімфома Беркітта і беркіттоподобние лімфоми становлять до 40% всіх ВІЛ-асоційованих лімфом. У деяких хворих захворювання проявляється у вигляді гострого лімфобластного лейкозу (bз-варіант).

Непухлинна аналог - бластні клітини ранніх зародкових центрів (фолікулярний В-бласт). Найбільш часто пухлина має екстранодальна локалізацію (органи шлунково-кишкового тракту, кістки лицьової частини черепа, середостіння, нирки, молочна залоза, центральна нервова система) з дифузним характером росту. Лейкемізація пухлинного процесу характеризується інфільтрацією кісткового мозку і периферичної крові мономорфнимі лімфоїдними елементами середнього розміру з інтенсивної базофілія і вакуолізацією цитоплазми, що містить значну кількість ліпідів. Ядра містять 2-3 невеликі нуклеоли, розмір клітин варіює. Є безліч макрофагів, що містять клітинні фрагменти - апоптотичні тільця, що створює картину «зоряного неба». Рідко переважають великі клітини, які можуть бути помилково прийняті за клітини В-крупноклеточной лімфоми. Відзначається багато фігур мітозу. Пролиферирующая фракція Кл-67 + клітин висока і становить від 80 до 100%.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують поверхневі імуноглобуліни IgM і пан-В-клітинні антигени (CD19, CD20, CD22), CD10, Вс1б, часто - CD21 (рецептор вірусу Епштейна-Барр).

Цитогенетика: характерною є транслокація t (8; 14) (q24; q32) з активацією протоонкогена з-тус. Можуть виявлятися транслокации t (2; 8) і t (8; 22). Надекспресія гена с-тус призводить до дисрегуляции клітинного росту і є ключовою подією в патогенезі лімфоми Беркітта.

Т-Клітинних пухлини із зрілих (периферичних) Т-клітин
Це гетерогенна група пухлин, представлених Т-лімфоцитами зі зрілим посттіміческіх імунологічних фенотипом. Близько 15% злоякісних лімфом мають Т-клітинне походження. Відзначено зв'язок цих захворювань з деякими географічними зонами. Так, в Японії і інших країнах Азії переважають Т-клітинні лімфоми, асоційовані з вірусом HTLV-I (людським Т-лімфотропним вірусом 1-го типу).

Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
Рідко зустрічається захворювання, реєструють у віці старше 70 років, має агресивний перебіг. У клінічній картині спостерігаються генералізована лімфаденопатія, шкірні ураження у вигляді еритематозних, папулезних висипань, гепатоспленомегалія. У кістковому мозку відзначається дифузна лімфоїдна інфільтрація з переважанням пролімфоцітов. У периферичної крові - анемія, гіперлейкоцитоз з підвищеною кількістю пролімфоцітов - клітин середнього розміру, округлим, овальним або неправильної форми ядром, 1-2 нуклеоламі і різного ступеня базофілії цитоплазмою. Іноді клітини дрібні і нуклеоли в ядрі невиразні (дрібноклітинний варіант). У ряді випадків Т-клітинного варіанту Пролімфоцітарний лейкозу має місце поліморфізм ядер пролімфоцітов (покручені, скручені, розщеплені, мозговідное).

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують CD2 + CD3 + CD5 + CD7 + CD4 + CD8 - / +.

Цитогенетика: при Т-Пролімфоцітарний лейкозі спостерігаються аномалії хромосоми 14, транслокація t (14; 14). Середня тривалість життя хворих становить близько 7 міс.

Т-клітинний лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів
Захворювання характеризується тривалим лимфоцитозом (\u003e 6 міс) без чітко встановленої причини за рахунок великих гранулярних лімфоцитів. Т-клітинний лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів становить 2-3% всіх спостережень хронічний лімфобластний лейкоз. Характеризується доброякісним перебігом процесу. Клінічній картині захворювання властиві рецидивуючі бактеріальні інфекції, симптоми ревматоїдного артриту, збільшення розмірів селезінки, поліклональна гіпергамаглобулінемія, цитопения (нейтропенія, анемія), абсолютний лімфоцитоз. Великі гранулярні лімфоцити мають діаметр 12-15 мкм, ядро \u200b\u200bокруглої або злегка овальної форми, розташоване кілька ексцентрично, хроматин кон-денсірованний, ядерця не візуалізується. Цитоплазма широка, світла або слабобазофільне, з ніжними або щільними азурофільной гранулами різні розміри і кількості. Імунофенотип: в 80% випадків має місце CD3 +, CD4-, CD8 \\ TCRaP +.

Рідкісні варіанти:
CD3 +, TCRaP +, CD4 +, CD8-; CD3 +, TCRap +, CD4 \\ CD8 +;
експресія CD3 +, TCRy5 \\ CD4 і CD8 невиразна;
експресія CD11b, CD56, CD57 значно варіює.

Агресивний НК-клітинний лейкоз
Лейкоз з натуральних Т-кілерів характеризується клональной пролиферацией НК-клітин, агресивним клінічним перебігом. Захворювання реєструють частіше в країнах Азії у молодих людей. Розвиваються лихоманка, гепатоспленомегалія, ураження шлунково-кишкового тракту, лімфаденопатія. Захворювання може ускладнюватися коагулопатіями, гемофагоцитарний синдромом, поліорганною недостатністю. У патогенезі лейкозу з натуральних Т-кілерів грає роль вірус Епштейна-Барр. В кістковому мозку спостерігається масивна інфільтрація пухлинними НК-клітинами, що мають морфологію великих гранулярних лімфоцитів. Можуть зустрічатися реактивні гістіоцити з явищем гемофагоцітоза. У периферичної крові - анемія, лейкоцитоз з абсолютним лімфоцитозом за рахунок великих гранулярних лімфоцитів.

Імунофенотип: пухлинні клітини експресують CD2 + CD16 + CD56 \\ відсутня CD3.

Грибоподібний мікоз / синдром Сезарі (первинна Т-клітинна шкірна лімфома)
Становить 2-3% усіх злоякісних лімфом. Непухлинна аналог - периферичні епідермотропние Т-лімфоцити. Захворювання розвивається повільно. Характерно ураження шкіри у вигляді папул, еритеми, які поступово виразкуються і супроводжуються сверблячкою. Розвивається алопеція як наслідок залучення в процес волосистої частини голови. Іншим проявом захворювання є еритродермія з інтенсивним сверблячкою і непереносимістю холоду. Прогресування грибоподібної мікозу супроводжується лімфаденопатією, ураженням печінки, легень, центральної нервової системи.

Синдром Сезарі розглядається як лейкемічний варіант захворювання, який характеризується лімфаденопатією, еритродермією і наявністю в кістковому мозку і периферичної крові пухлинних Т-клітин. В кістковому мозку і периферичної крові виявляють атипові лімфоцити з мозговідное ядрами, серед яких виділяють клітини великого розміру (класичні клітини Сезарі) і дрібні. Ядра займають більшу частину клітини, вони зазвичай округлої або овальної форми, з мозговідное, конволютівной структурою хроматину, частіше без нуклеол. Цитоплазма базофильная, розташована навколо ядра у вигляді обідка, гранул не містить. Дрібні клітини виявляються частіше великих, мають розмір малих лімфоцитів, порізаний структуру хроматину (що відповідає його мозговідное структурі при електронної мікроскопії) і вузький обідок цитоплазми. Ступінь інфільтрації кісткового мозку клітинами Сезарі значно варіює.

Імунофенотип: пухлинні клітини мають фенотип зрілих Т-лімфоцитів (CD2, CD3, CD5, CD4). Описані спостереження синдрому Сезарі зі зниженою експресією CD2, CD3. Чи не експресуються CD8, CD7, CD30.

Винахід відноситься до медицини, а саме до онкології, і може бути використано для лікування неходжкінських лімфом і гранулематоза. Запропоновано в 1-й і 8-й дні лікування здійснювати плазмаферез, виробляти паркан аутоплазмой в кількості 200-250 мл, проводити курс хіміотерапії: вінкристин - 1 мг, доксорубіцин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й і 8-й дні, цитостатики змішують з аутоплазмой, інкубують при 37 o C протягом 1 год і реінфузіруют хворому, лікування здійснюють на тлі застосування преднізолону 40 мг / сут з 1-го по 14-й дні всередину і внутрішньом'язово. Спосіб дозволяє підвищити ефективність лікування.

Винахід відноситься до медицини, а саме до онкології, і може бути використано для лікування лімфогранулематозу, неходжкінських лімфом з різними стадіями поширеності процесу, резистентними формами і рецидивами, а також при наявності супутніх захворювань.

Відомий спосіб лікування гематосарком (див. "Хіміотерапія пухлинних захворювань під. Ред. Переводчикової Н.І. М., 2000., с.259), обраний в якості аналога шляхом комбінації протипухлинних препаратів CHOP, що включає циклофосфан 750 мг / м 2, адріабластін 50 мг / м 2, вінкристин 1,4 мг / м 2 внутрішньовенно в 1 день лікування, преднізолон всередину 60 мг / м 2 з 1-5 дні лікування, курс повторюють кожні 3 тижні. до недоліків відомого способу лікування слід віднести виражені побічні ефекти цитостатиків , що вимагають істотного зниження стандартних разових і курсових доз препаратів, імунодепресивну дію, що не дозволяє дотримуватися заплановані режими і в підсумку негативно впливає на ефективність лікування лімфопроліферативних захворювань.

Відомий спосіб лікування місцево-поширеного раку молочної залози (Автореф. Дис. ... к.м.н. Владимировою Л.Ю. "неоад'ювантна хіміотерапія на природних середовищах організму із застосуванням пептиду епіфіза Епіталамін в комплексному лікуванні місцево-поширеного раку молочної залози "Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), обраний нами як прототип, який полягає в тому, що разову дозу хіміопрепаратів змішують з 100-150 мл хіміопрепаратів, інкубують при 37 o С протягом 1 год і вводять внутрішньовенно крапельно 3 рази в тиждень. Такий спосіб лікування дозволив поліпшити ефективність лікування хворих на рак молочної залози, використовувати властивості аутоплазмой як модифікатора дії хіміопрепаратів, проте мав виражену токсичність, пов'язану з впливом на бистропроліферірующіх клітини крові і слизової, і не дозволяв проводити забір аутоплазмой більше 100-150 мл. Невідомо застосування аутоплазмохіміотерапіі при різних злоякісних захворюваннях, зокрема при лікуванні лімфопроліферативних злоякісних процесів різного ступеня поширеності, з рецидивами захворювань. Особливі клінічні труднощі при цьому мають випадки із супутньою патологією, що змушує знижувати дозу цитостатиків і негативно впливає на ефект хіміотерапії.

Метою винаходу є поліпшення безпосередніх і віддалених результатів лікування хворих лімфопроліферативні захворювання.

Поставлена \u200b\u200bмета досягається тим, що в 1-й і 8-й дні лікування здійснюють плазмаферез, роблять забір аутоплазмой в кількості 200-250 мл, проводять курс хіміотерапії: вінкристин - 1 мг, доксорубіцин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й і 8-й дні, цитостатики змішують з аутоплазмой, інкубують при 37 o C протягом 1 год, і реінфузіруют хворому, лікування здійснюють на тлі застосування преднізолону 40 мг / сут з 1-го по 14-й дні всередину або внутрішньом'язово.

Винахід є новим, так як воно не відомо з рівня медицини в області лікарської терапії в онкогематології.

Новизна винаходу полягає в тому, що для проведення курсу лікування хіміотерапії в 1-й і 8-й дні лікування здійснюють плазмаферез, дискретний або безперервний (апаратний фільтраційний або центріфужний), роблять забір аутоплазмой, яку інкубують з разовими дозами хіміопрепаратами при 37 o C в протягом 1 ч і реінфузіруют.

Введення хіміопрепаратів на аутоплазмой призводить до придбання комплексом хіміопрепарат - білок нових властивостей, які забезпечують його високу тропність до пухлинних тканин, тим самим забезпечується висока ефективність методу. Ексфузіі аутоплазмой також володіє иммунокоррегирующая, детоксицирующими і реокоррегірующімі властивостями, що додатково забезпечує підвищення ефективності лікування за рахунок неспецифічних впливів. Використання власної середовища організму повністю виключає трансфузійні і алергічні реакції. Даний спосіб підвищує терапевтичні можливості методу і дозволяє проводити лікування хворих на лімфогранулематоз, неходжкінські лімфоми, в тому числі при рецидивах, резистентних формах. Особлива клінічна цінність даного способу - в успішному лікуванні хворих з супутньою патологією, так як він дозволяє не редукувати дози, що позитивно впливає на ефект лікування.

Винахід має винахідницький рівень, так як для фахівця онколога-хіміотерапевта явно не випливає з рівня сучасної медицини в даній області лікування лімфопроліферативних захворювань. Винахід є не очевидним, новим, що не випливають з рівня сучасної медицини, не відомо ні в світовій, ні у вітчизняній літературі.

Винахід є промислово застосованим, так як може бути використано в охороні здоров'я, медичних установах, що займаються лікуванням онкологічних захворювань, НДІ онкології, онкодиспансерах.

Спосіб лікування лімфопроліферативних захворювань виконується наступним чином.

Хворому із злоякісною лімфомою 1 раз в тиждень проводиться плазмаферез будь-яким із способів - дискретний або безперервний апаратний центріфужний або фільтраційний, роблять забір аутоплазмой в кількості 200-250 мл, хіміопрепарати розчиняють в 10 мл фіз. розчину, вводять у флакон з аутоплазмой, інкубують при 37 o C протягом 60 хв і реінфузіруют внутрішньовенно крапельно.

Використовувана нами комбінація протипухлинних препаратів розрахована на 2 тижні і вводиться в дозах: вінкристин 1 мг, доксорубіцин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутрішньовенно крапельно в 1-й і 8-й дні; преднізолон 40 мг / добу всередину з 1-го по 14-й дні лікування.

До і після плазмаферезу проводять контроль показників еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту, лейкоцитарної формули, тромбоцитів, ПТІ, загального білка. Спостерігають за загальним станом хворих. Крім того, проводять контроль загального аналізу крові і сечі не менше 2 разів на тиждень, ЕКГ до і після курсу хіміотерапії.

У разі проведення плазмаферезу дискретним способом роблять забір 250-300 мл аутокрові, яку центрифугують при об - 1500 об / хв протягом 40 хв, отриману надосадову плазму відокремлюють і використовують для введення хіміопрепаратів, а клітинний осад реінфузіруют.

При проведенні апаратного плазмаферезу використовували монітор ADM / ABM 08, фільтр PlS, стандартні системи магістралей. Судинний доступ - шляхом катетеризації центральних або періфіріческой вен. Гепаринізація комбінована після передопераційної гемокоррекции кристалоїдними розчинами, здійснюють забір аутоплазмой.

Приклади конкретного застосування способу лікування лімфопроліферативних захворювань.

Хвора Д., 47 років, і. б. 10959 / е, перебувала в РНІОІ на лікуванні з 26.09.1997 року з діагнозом: лімфобластний лімфосаркома з ураженням привушних, підщелепних, шийних лімфовузлів з обох сторін, медіастинальної, ст. МБ. Діагноз підтверджений морфологічно (гістологічне дослідження 491658 - 660 від 26.09.1997). Супутні захворювання: гіпертрофічна кардіоміопатія, СН I ст., хронічний бронхіт, Хронічний пієлонефрит, вторинна анемія.

З 2.12.1997 по 12.12.1997 проведено курс хіміотерапії на аутоплазмой з отриманням її дискретним плазмаферезу. Курсові дози склали: доксорубіцин 80 мг, вінкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднізолон 40 мг / добу всередину з 1-го по 14-й дні лікування.

Ускладнення: алопеція II ступеня, лейкопенія I ступеня.

В результаті лікування через 2 тижні відзначена повна регресія периферичних лімфовузлів (привушних, підщелепних, шийних), які до лікування були представлені єдиним, щільним, нерухомим конгломератом 75 см, на флюорограмме відзначена регресія медіастінальних лімфовузлів більше 80%, зникли ознаки інтоксикації (нормалізувалася температура, зникла пітливість), ШОЕ знизилося з 47 до лікування до 15 мм / год, зник кашель, покращився загальний стан. Пацієнтці далі проведена ДГТ на вогнища ураження в СОД 36 Гр.

Так замість стандартних 6 курсів хіміотерапії і ДГТ хворий проведено 1 курс хіміотерапії і ДГТ. Хвора перебуває під наглядом в РНІОІ протягом 3,5 років без ознак прогресування захворювання.

Хвора Л., 30 років, І.Б. 4063 / н.

Знаходиться на лікуванні в РНІОІ з 20.03.01 з діагнозом: лімфогранулематоз (лімфоїдневиснаження) з ураженням лімфовузлів середостіння і коренів легень, селезінки. Ст. III Б.

Хворий проведено 4 курсу хіміотерапії на аутоплазмой з отриманням її безперервним фільтраційним апаратним плазмаферезу. Курсові дози склали: доксорубіцин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, вінкристин 3 мг, преднізолон 40 мг / добу всередину з 1-го по 14-й дні.

Ускладнення: алопеція II ступеня, нудота I ступеня під час 2 і 3 курсу.

Після I курсу відзначено: повна регресія вогнищ в селезінці і зменшення її розмірів до нормальних, лімфовузли середостіння і коренів легень зменшилися на 70%, нормалізувалася температура, знизилося ШОЕ з 50 до 4 мм / год, підвищився рівень гемоглобіну з 98 до 120 г / л . В даний час хвора піддається курсу ДГТ за радикальною програмою.

Таким чином, приклади демонструють можливість забору плазми двома різними способами плазмаферезу як у хворих на лімфогранулематоз, так і у хворих з неходжкінські лімфоми.

Перший приклад показує, що у хворої з супутньою патологією проведення такого курсу є адекватним хіміотерапевтичних впливом, дозволяє досягти високої ефективності лікування як за безпосередніми результатами, так і результатами 3-річного виживання. Другий приклад показує високий безпосередній ефект, можливість наблизити терміни радикального лікування у хворої на лімфогранулематоз, що має несприятливий морфологічний варіант захворювання - лімфоїдневиснаження.

Техніко-економічна ефективність способу лікування лімфопроліферативних захворювань полягає в підвищенні ефективності лікування, обумовленого використанням модифікуючих властивостей аутоплазмой, а не підвищенням доз протипухлинних хіміопрепаратів. Позитивна сторона такого підходу визначається не тільки зниженням токсичного впливу при хіміотерапії на організм хворого, але і зменшенням витрат на лікарські засоби. Аутоплазмохіміотерапія володіє імуномодулюючими властивостями і дозволяє досягти вираженого клінічного ефекту в короткі терміни, що робить економічно вигідним її застосування і дозволяє наблизити терміни променевої терапії, а також поліпшити віддалені результати лікування, підвищити показники виживання.

Спосіб лікування лімфопроліферативних захворювань, що включає поліхіміотерапію і внутрішньовенне крапельне введення хіміопрепаратів, що відрізняється тим, що в 1-й і 8-й дні лікування здійснюють плазмаферез, роблять забір аутоплазмой в кількості 200-250 мл, проводять курс хіміотерапії: вінкристин - 1 мг, доксорубіцин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й і 8 дні, цитостатики змішують з аутоплазмой, інкубують при 37 o C протягом 1 год і реінфузіруют хворому, лікування здійснюють на тлі застосування преднізолону 40 мг / сут з 1 -го по 14-й дні всередину і внутрішньом'язово.

Схожі патенти:

Винахід відноситься до нових орто-сульфонамідобіцікліческім гетероарільним гідроксамової кислотам формули де W і Х обидва є вуглецем, Т є азотом, U є CR1, де R1 являє собою водень, або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, Р являє собою -N ( CH2R5) -SO2-Z, Q являє собою - (C \u003d O) -NHOH, при цьому є бензольні кільцем або є гетероарільним кільцем з 5-6 атомами в циклі, яке може містити 0-2 гетероатома, обираних з азоту, кисню і сірки, на додаток до гетероатому азоту, позначеному як W; де бензольное або гетероарільное кільце може необов'язково містити один або два заступники R1, де це допустимо; Z є фенілом, який необов'язково заміщений феніл, алкілом з 1-8 атомами вуглецю, або групою OR2; R1 являє собою галоген, алкіл з 1-8 атомами вуглецю, алкеніл з 2-6 атомами вуглецю, перфторалкіл з 1-4 атомами вуглецю, феніл, необов'язково заміщений 1-2 групами -OR2, групу -NO2, групу - (СH2) nZ , де Z є фенілом і n \u003d 1-6, тієніл і групу -OR2, де R2 являє собою алкіл з 1-8 атомами вуглецю; R2 являє собою алкіл з 1-8 атомами вуглецю, феніл, необов'язково заміщений галогеном, або гетероарільний радикал, що містить 5-6 атомів в циклі, в тому числі 1-2 гетероатома, обираних з азоту, кисню і сірки; R5 являє собою водень, алкіл з 1-8 атомами вуглецю, феніл, або гетероарил, що містить 5-6 атомів в циклі, в тому числі 1-2 гетероатома, обираних з азоту, кисню і сірки; або їх фармацевтично прийнятним солям

Винахід відноситься до сполуки формули I або формули II, де R1 позначає N (R10) (R11); R2 позначає тио-нижчий алкіл; кожен з R3 і R5, незалежно, позначає СН2 або С (О); R4 позначає заміщений або незаміщений тіонізшій алкіл, де заступником є \u200b\u200bСН2NHC (O) R13 і він приєднаний до зазначеної тіогруппе; R6 позначає залишок синтетичної гетероароматичне амінокислоти; R7 позначає залишок природного або синтетичного амінокислоти; R8 позначає ОН або нижчу алкокси або разом з R7 утворює гомосерінлактон; R9 позначає Н; кожен з R10 і R11, незалежно, являє Н; R12 позначає заміщений або незаміщений фрагмент, обраний з арилу, арілнізшего алкила, де заступниками є один або кілька нижчих алкілів або галоген; R13 позначає нижчий алкіл; R18 позначає Н; за умови, що якщо R4 позначає незаміщений тіонізшій алкіл, вільні тіогруппи з R2 і R4 можуть утворювати дисульфидную зв'язок; або її фармацевтично прийнятним солям

Винахід відноситься до стірілсульфоновим сполук формули I, де n є нуль або одиницю; R1 вибирають з групи, що включає хлор, фтор або бром; і R2 вибирають з групи, що включає хлор, фтор і бром; R3 вибирають з групи, що включає водень і фтор; обидва радикала R1 і R2 можуть не бути хлором в разі, коли R3 являє собою водень; і R1 може не бути хлором в разі, коли R2 являє фтор, і R3 являє водень в тому ж самому з'єднанні